Terapia del diabete mellito nei pazienti anziani - come procedere?

Il diabete mellito di tipo 2 è una malattia comune nei pazienti anziani con una prevalenza crescente. Oltre agli aspetti tipici del diabete, sono spesso presenti sindromi geriatriche specifiche, come la demenza o l’aumento del rischio di cadute. I principi più importanti della terapia del diabete da considerare nei pazienti anziani sono: Evitare l’ipoglicemia; determinazione individuale dell’HbA_1cintervallo target; selezione dei farmaci antidiabetici in base all’effetto di abbassamento della glicemia previsto, al profilo degli effetti collaterali e all’aggiustamento della dose del farmaco in caso di insufficienza renale; “iniziare con poco e andare piano! La terapia insulinica viene spesso iniziata troppo tardi, ma può migliorare significativamente la qualità della vita e ha un effetto anabolico.

Il diabete mellito di tipo 2 è una malattia comune negli anziani. Con l’avanzare dell’età, il rischio di sviluppare il diabete aumenta – insieme ai fattori di rischio che sono anch’essi in aumento, come l’obesità, la cattiva alimentazione e la mancanza di esercizio fisico. L’allungamento dell’aspettativa di vita porterà a un ulteriore aumento delle persone affette da diabete in questo segmento di età nei prossimi decenni. Fino al 15% delle persone con più di 60 anni soffre già di diabete mellito.

Oltre a controllare lo stato metabolico, evitare l’ipoglicemia e trattare le complicanze secondarie, il trattamento deve anche tenere conto delle sindromi geriatriche spesso presenti, come la demenza, il rischio di cadute, l’incontinenza o la depressione. Va notato che la maggior parte degli studi di intervento sul diabete si concentra principalmente sui pazienti più giovani. Secondo una recente raccolta, solo lo 0,6% di questi studi ha esaminato specificamente le popolazioni di pazienti anziani, quasi un terzo ha escluso i pazienti di età superiore ai 65 anni e quasi tutti non hanno incluso persone di età superiore ai 75 anni [1]. Inoltre, non sono ancora disponibili dati a lungo termine per la maggior parte dei preparati più recenti. Ciò mette in prospettiva l’influenza delle linee guida basate sull’evidenza [2,3], ma sottolinea anche l’importanza dell’approccio terapeutico individualizzato. Questo articolo si propone quindi di fornire una panoramica aggiornata e orientata alla pratica del trattamento di questo gruppo eterogeneo di pazienti che si incontrano frequentemente nella pratica clinica quotidiana.

Cambiamenti nel metabolismo dei carboidrati in età avanzata

Con l’età, la massa delle cellule beta funzionanti diminuisce, associata a una diminuzione della secrezione di insulina stimolata dal glucosio e a una minore risposta delle cellule beta alle incretine dell’organismo (GLP-1 e GIP). Inoltre, la resistenza all’insulina già esistente di solito peggiora. Questo è causato da un aumento della massa grassa (viscerale) dovuto alla riduzione dell’attività fisica e alla diminuzione della sensibilità all’insulina dovuta ai farmaci (ad esempio, i glucocorticoidi). Il tessuto muscolare, che insieme al fegato e al tessuto adiposo è uno dei tre principali organi bersaglio del metabolismo dei carboidrati, è sempre più al centro dei cambiamenti legati all’età nei pazienti con diabete. La diminuzione eccessiva e multifattoriale della massa o della forza muscolare (sarcopenia) nelle persone anziane svolge un ruolo centrale nella complessa omeostasi tra l’azione dell’insulina e il metabolismo del glucosio e rappresenta un’altra causa dell’aumento dell’insulino-resistenza nella terza età [4].

Aspetti particolari nei pazienti anziani con diabete mellito

Una serie di sindromi geriatriche si verificano più frequentemente nei pazienti anziani con diabete mellito e hanno un impatto negativo sul controllo metabolico, sullo stato funzionale, sulla qualità della vita e sulla mortalità. Per esempio, il deterioramento cognitivo e le sindromi legate alla demenza peggiorano significativamente l’autogestione del diabete, aumentano il rischio di ipoglicemia e quindi rendono più difficile un buon controllo metabolico. La depressione è significativamente più comune nei diabetici anziani, ma spesso non viene riconosciuta o trattata adeguatamente e – oltre agli effetti sulle capacità cognitive – ha un impatto sul controllo del diabete.

Oltre agli aspetti geriatrici specifici, occorre prestare grande attenzione alle limitazioni della funzione renale, epatica e cardiaca legate all’età o alle comorbidità. Questo è particolarmente importante nella selezione e nel dosaggio dei farmaci antidiabetici e per quanto riguarda le interazioni con altri farmaci, poiché anche i parametri farmacodinamici e farmacocinetici cambiano di conseguenza. Si deve anche notare che il valore della creatinina, ma anche il GFR stimato con una formula (eGFR) di per sé può rappresentare in modo impreciso la funzione renale nei pazienti anziani e quindi il grado di compromissione della funzione renale è spesso sottostimato. La Tabella 1 offre una panoramica degli aspetti particolari della gestione dei pazienti anziani con diabete mellito.

Trattamento

I quattro principi più importanti nella gestione del diabete mellito nei pazienti anziani sono:

Evitare l’ipoglicemia
Definizione individuale dell’intervallo target di _HbA1c
Selezione dei farmaci antidiabetici in base all’effetto previsto di abbassamento della glicemia, al profilo degli effetti collaterali e all’aggiustamento della dose del farmaco nell’insufficienza renale.
Cominci con poco e vada piano!

Evitare l’ipoglicemia (Fig. 1): Il rischio di ipoglicemia aumenta con la durata del diabete. Spesso i pazienti anziani non sono sufficientemente consapevoli dei sintomi ipoglicemici adrenergici. Non di rado i sintomi neuroglicopenici vengono interpretati come sintomi di demenza o di disturbi circolatori cerebrali, il che sottovaluta in modo significativo la reale prevalenza dell’ipoglicemia nella vita quotidiana di questi pazienti. L’ipoglicemia grave ricorrente è un importante fattore di rischio per la demenza [5]. Portano a cadute, aumentano il rischio di fratture e causano più ricoveri in ospedale [6]. Qualsiasi ipoglicemia attiva il sistema simpaticodrenale e può quindi scatenare aritmie e aumentare la pressione sanguigna, con conseguente aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare. L’ipoglicemia può essere ridotta, da un lato, evitando i fattori di rischio rilevanti che predispongono il paziente all’ipoglicemia e, dall’altro, scegliendo gli agenti terapeutici appropriati. Il numero crescente di nuovi farmaci antidiabetici (terapeutici basati sull’incretina e inibitori SGLT-2) rappresenta un’aggiunta preziosa, in quanto questi preparati non presentano un rischio ipoglicemico intrinseco.

Determinare l’intervallo target individuale di _HbA1c(Tab. 2): L’obiettivo della terapia completa del diabete è quello di prevenire o ridurre le complicanze secondarie microvascolari e macrovascolari attraverso un adeguato controllo metabolico e il trattamento dei fattori di rischio. Oltre all’ipoglicemia, devono essere evitati gli stati iperglicemici persistenti (cioè valori superiori a 15-20 mmol/l), poiché questi – oltre a influire negativamente sulla funzione cerebrale e sull’acuità visiva – portano alla disidratazione e al bilancio calorico negativo a causa della glucosuria e peggiorano la malnutrizione. I valori target sono stabiliti in base a un’ampia gamma di fattori (aspettativa di vita, rischio di ipoglicemia, risorse del paziente, ecc.) come nei pazienti più giovani e in base alle raccomandazioni attuali [7] (tab. 2).

Selezione dei farmaci antidiabetici in base all’effetto di abbassamento della glicemia previsto e al profilo degli effetti collaterali (Fig. 2, Tab. 3): Dopo aver definito l’intervallo target [7,8] adatto al paziente, si determinano i regimi terapeutici corrispondenti. Si deve prendere in considerazione l’effetto ipoglicemizzante atteso e i profili di effetti collaterali. Qualsiasi compromissione della funzione renale con una diminuzione del GFR inferiore a 60 ml/min richiede una rivalutazione critica della terapia antidiabetica [9]. Se necessario, la dose deve essere modificata o il farmaco deve essere interrotto (tab. 3).

Panoramica dei farmaci terapeutici più comunemente utilizzati

Metformina: La metformina è ancora la prima scelta nella terapia farmacologica del diabete mellito di tipo 2. Nei pazienti anziani con un GFR inferiore a 60 ml/min, in genere la metformina non dovrebbe più essere utilizzata. Il rischio di acidosi lattica aumenta soprattutto in presenza di altre malattie (insufficienza cardiaca grave, insufficienza epatica, BPCO grave). I pazienti devono essere istruiti sul fatto che la metformina deve essere obbligatoriamente messa in pausa in condizioni di disidratazione e rischio di sviluppo rapido di insufficienza renale prerenale (ad esempio, febbre alta, gastroenterite) e prima dell’applicazione di mezzi di contrasto radiografici. Va notato che la metformina riduce l’assorbimento intestinale della vitamina B12 e può portare a una carenza di vitamina B12, che può peggiorare la polineuropatia o la funzione cognitiva.

Sulfoniluree: le sulfoniluree comportano un rischio di ipoglicemia e sono un problema particolare nei pazienti con malnutrizione e assunzione irregolare di cibo (sindromi di demenza!). Tra i preparati disponibili in Svizzera, si dovrebbe utilizzare principalmente solo la gliclazide (ad esempio ^Diamicron®), in quanto questa sostanza ha il potenziale ipoglicemizzante più basso e – a differenza della glibenclamide e della glimepiride – viene degradata a livello epatico in metaboliti inattivi. La Gliclazide deve essere interrotta in presenza di un GFR inferiore a 40 ml/min.

Gliptine: grazie alla buona tollerabilità, al basso potenziale di effetti collaterali (peso neutro), all’assunzione per via orale e alla mancanza di rischio intrinseco di ipoglicemia, le gliptine sono una buona opzione terapeutica nei pazienti anziani. Va notato che – ad eccezione di linagliptin ^(Trajenta®) – la dose deve essere adattata in caso di insufficienza renale (tab. 3). Tuttavia, l’effetto di riduzione della glicemia è inferiore rispetto alle sulfoniluree o agli analoghi del GLP-1.

Agonisti del recettore GLP-1: liraglutide ^(Victoza®) ed exenatide ^{(Byetta®/Bydureon®}) devono essere iniettati per via sottocutanea e sono associati a effetti collaterali gastrointestinali nel 10-20%, soprattutto nella fase iniziale. Portano alla perdita di peso e sono quindi inadatti ai pazienti con malnutrizione. Nei diabetici sovrappeso e resistenti all’insulina, sono un’opzione ragionevole e possono essere combinati con l’insulina (liraglutide, exenatide o la combinazione di insulina degludec e liraglutide ^Xultophy®). Gli agonisti del recettore GLP-1 vengono interrotti quando il GFR è inferiore a 30 ml/min.

Inibitori SGLT-2: questi nuovi preparati inibiscono il riassorbimento tubulare renale del glucosio e agiscono indipendentemente dalla funzione residua delle cellule beta e dalla resistenza all’insulina. Ciò la rende – oltre all’assenza di rischio di ipoglicemia e all’effetto di riduzione del peso – una valida opzione terapeutica anche per i diabetici anziani con diabete di lunga data. Gli inibitori SGLT-2 possono essere combinati con l’insulina. Si noti l’aumento del rischio di infezioni urogenitali (soprattutto nelle donne) e il rischio di deplezione di volume (ipotensione ortostatica) quando le sostanze sono combinate con i diuretici dell’ansa. L’effetto è limitato con l’aumentare dell’insufficienza renale, motivo per cui i preparati vengono interrotti ad un certo grado di compromissione della funzione renale (tab. 3).

Insulina: la terapia insulinica viene spesso iniziata troppo tardi, ma offre molti benefici e può migliorare significativamente la qualità della vita nei diabetici anziani [10]. L’insulina rimane il farmaco antidiabetico con la maggiore potenza terapeutica e può correggere efficacemente i sintomi dell’iperglicemia, come affaticamento, diuresi osmotica, disidratazione e alterazioni dell’acuità visiva. L’insulina non ha praticamente alcun potenziale di interazione e ha un effetto anabolico, che è di vantaggio decisivo nei pazienti malnutriti e sarcopenici. L’insufficienza renale rallenta la scomposizione dell’insulina, quindi la dose deve essere ridotta. L’ipoglicemia può essere ridotta in modo significativo scegliendo il regime appropriato e la titolazione lenta della dose. La terapia insulinica basale, che di solito è associata agli antidiabetici orali, ha il potenziale ipoglicemico più basso. La formazione dei pazienti e l’identificazione dei deficit cognitivi che rendono impossibile l’autosomministrazione di insulina o che mettono in pericolo il paziente a causa di una gestione scorretta o di una somministrazione errata di insulina sono di importanza centrale.

Letteratura:

Lakey, WC, et al: Gli attuali studi clinici sul diabete affrontano questioni importanti nella cura del diabete? Diabetologia 2013; 56(6): 1226-1235.
Kirkman MS, et al: Diabete negli adulti anziani. Diabetes Care 2012; 35(12): 2650-2664.
Sinclair AJ, et al.: Linee guida cliniche del Gruppo di Lavoro Europeo sul Diabete per gli Anziani 2011 per il diabete mellito di tipo 2. Riassunto esecutivo. Diabetes Metab 2011; 37(Suppl 3): S27-S38.
Kalyani RR, Egan JM: Diabete e alterazione del metabolismo del glucosio con l’invecchiamento. Endocrinol Metab Clin North Am 2013; 42(2): 333-347.
Yaffe K, et al: Associazione tra ipoglicemia e demenza in una coorte birazziale di adulti anziani con diabete mellito. JAMA Intern Med 2013; 173(14): 1300-1306.
Yau RK, et al: Diabete e rischio di lesioni da caduta in ospedale tra gli anziani. Diabetes Care 2013; 36(12): 3985-3991.
Inzucchi SE, et al: Gestione dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2: un approccio centrato sul paziente: dichiarazione di posizione dell’American Diabetes Association (ADA) e dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD). Diabetes Care 2012; 35(6): 1364-1379.
Girlich C, Hoffmann U, Bollheimer C: Trattamento del diabete di tipo 2 nei pazienti anziani. Internist (Berl) 2014; 55(7): 762-768.
Zanchi A, Lehmann R, Philippe J: Farmaci antidiabetici e malattie renali – raccomandazioni della Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia. Swiss Med Wkly 2012; 142: w13629.
Reza M, et al: L’insulina migliora il benessere di soggetti anziani diabetici di tipo 2 selezionati. Diabetes Res Clin Pract 2002; 55(3): 201-207.
Meneghini LF, et al: Trattamenti benefici sul peso per il diabete di tipo 2. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(11): 3337-3353.
Vasilakou D, et al: Inibitori del cotrasportatore 2 di sodio-glucosio per il diabete di tipo 2: una revisione sistematica e una meta-analisi. Ann Intern Med 2013; 159(4): 262-274.