Terapia di salvataggio innovativa per il DLBCL avanzato

Il linfoma diffuso a grandi cellule B è la forma più comune di linfoma non-Hodgkin. Se non viene trattata, l’accumulo di cellule di linfoma ostacola la funzione degli organi colpiti e porta alla morte dei pazienti nel giro di pochi mesi. La strategia di trattamento dipende dallo stadio della malattia e dal decorso fino a quel momento, oltre che dalle caratteristiche generali del paziente. Per gli adulti con DLBCL recidivato o refrattario che non sono idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, dall’anno scorso è disponibile un coniugato anticorpo-farmaco come opzione terapeutica aggiuntiva.

In Svizzera, circa 1500 persone ricevono una diagnosi di linfoma non-Hodgkin (NHL) ogni anno [1]. La frequenza aumenta in modo correlato all’età ed è di circa 2-3 per 100.000 abitanti nella fascia di età di 30 anni, mentre è di 70-120 per 100.000 abitanti nella fascia di età di 80 anni. Dal punto di vista istologico, i NHL si dividono in linfomi a cellule B, più comuni, e linfomi a cellule T, meno comuni. L’eziologia del NHL è sconosciuta, ma ci sono indicazioni di un collegamento con le malattie virali (ad esempio, il virus di Epstein-Barr, l’HIV, l’epatite B, l’epatite C). Anche i batteri come l’Helicobacter pylori aumentano il rischio di linfoma. Poiché il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) progredisce rapidamente e diffonde le cellule linfatiche nell’organismo già nelle prime fasi della malattia, è uno dei linfomi aggressivi [2,3]. La classificazione REAL viene utilizzata per definire le linfomentalità in base ai marcatori morfologici, clinici, immunofenotipici e genetici molecolari [3,4].

Classificazione diagnostica secondo i criteri di Lugano

Clinicamente, la malattia si manifesta di solito con una linfoadenopatia rapidamente progressiva, manifestazioni extranodali e sintomi generali [6]. In genere, i linfonodi ingrossati non sono dolorosi, a differenza dei linfonodi teneri che spesso si verificano con le infezioni virali. Se ci sono risultati palpatori positivi di ingrossamento dei linfonodi superficiali in combinazione con esami di laboratorio patologici (ad esempio, conta leucocitaria anormale e lattato deidrogenasi patologica), il paziente può essere indotto a fare un esame di coscienza. [LDH]-valore), il sospetto può essere confermato da un esame ecografico dei linfonodi superficiali o da una tomografia computerizzata (TC) [3]. Questi due metodi di imaging sono adatti anche per la biopsia linfonodale mirata, a condizione che non venga eseguita una resezione linfonodale. In seguito, ulteriori diagnosi vengono effettuate principalmente mediante procedure di imaging trasversale, in particolare la [18F]FDG-PET/CT. La PET/CT ha ampiamente sostituito la TC con contrasto come misura raccomandata ed è saldamente ancorata nelle linee guida cliniche, come la classificazione di Lugano dell’ICML (International Conference on Malignant Lymphoma) [3,7,8].

La diagnostica per immagini non è importante solo per la diagnosi dei linfonodi patologici e delle manifestazioni organiche dei linfomi Hodgkin e non Hodgkin, ma svolge anche un ruolo importante nel decorso della malattia e nell’assistenza al follow-up (riquadro) [9]. Il DLBCL viene assegnato a uno stadio di malattia (stadi da I a IV) secondo la classificazione Ann-Arbor (Tab. 1) [10,11]. Da un linfonodo, le cellule maligne possono migrare attraverso i vasi linfatici ai linfonodi vicini e continuare a moltiplicarsi lì. Solo nelle fasi successive del decorso della malattia, le cellule DLBCL invadono il sistema sanguigno e possono poi colpire anche gli organi non linfatici.

Il gruppo di lavoro “Linfomi aggressivi” dell’Alleanza tedesca contro i linfomi ha pubblicato un opuscolo rivisto sul linfoma diffuso a grandi cellule B, sotto la guida del Prof. Björn Chapuy, Charité Universitätsmedizin Berlin.

Questo è disponibile per il download gratuito per medici e pazienti sul sito https://lymphome.de [5].

Trattamento aggiuntivo con coniugato anticorpo-farmaco

Se non viene trattato, il DLBCL è rapidamente fatale, quindi la diagnosi è un’indicazione per iniziare la terapia. L’intento della terapia è principalmente curativo, anche nei pazienti di età avanzata e/o con comorbilità. Il trattamento standard è la chemioimmunoterapia R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone). Tuttavia, circa il 40% dei pazienti presenta una malattia refrattaria o ricorrente [6]. Per questi, dall’anno scorso è disponibile il coniugato anticorpo-farmaco polatuzumab vedotin (Polivy®). Si tratta di un anticorpo contro il CD79b, una subunità del recettore delle cellule B, legato all’inibitore della mitosi monometil auristatina-E. In combinazione con bendamustina e rituximab, polatuzumab vedotin è indicato per il trattamento di adulti con DLBCL recidivato o refrattario che non sono idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche [12].

PFS e OS più elevate nel braccio di studio con polatuzumab vedotin

L’approvazione di Polivy® si basa sullo studio randomizzato, in aperto, di fase Ib/II GO29365 [13–15]. Lo studio ha confrontato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di polatuzumab vedotin come aggiunta a bendamustina più rituximab (BR) con la sola BR. Lo studio comprendeva una coorte randomizzata di pazienti con DLBCL pretrattato che non erano idonei al trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche e che avevano una malattia recidivata o refrattaria dopo almeno un precedente regime di chemioterapia sistemica. Tra gli 80 pazienti randomizzati al trattamento con Polivy più BR (n=40) o BR da sola (n=40), l’età mediana era di 69 anni (range: 30-86 anni). Il 98% dei pazienti aveva un DLBCL non altrimenti specificato (NOS). Complessivamente, il 48% dei pazienti aveva un DLBCL ABC (cellule B attivate) e il 40% un DLBCL GCB (cellule B del centro germinale).

I partecipanti allo studio randomizzato 1:1 hanno ricevuto Polivy® più BR o BR da sola per sei cicli di 21 giorni [9] (riquadro). L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta completa (CR) al termine del trattamento (6-8 settimane dopo il giorno 1 del sesto ciclo di trattamento o dell’ultimo trattamento dello studio). Questo è stato valutato con la PET-CT da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC). I risultati mostrano che il 40% dei pazienti trattati con Polivy® più BR ha ottenuto una risposta completa (n=16/40), il che significa che non sono state rilevate cellule tumorali al momento dello studio, rispetto al 17,5% (n=7/40) trattati con la sola BR. Inoltre, è stata raggiunta una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 7,6 mesi nel braccio di studio con polatuzumab vedotin come add-on, rispetto a 2,0 mesi nel braccio di controllo (95% CI: 6,0-17,0 e 95% CI: 1,5-3,7, rispettivamente). La sopravvivenza globale mediana (OS) è stata di 12,4 mesi nei partecipanti trattati con polatuzumab vedotin più BR, rispetto ai 4,7 mesi del braccio di controllo.

Letteratura:

Kantonsspital Wintertur, www.ksw.ch/gesundheitsthemen/lymphsystem/non-hodgkin-lymphom-nhl/, (ultimo accesso 03.03.2022)
Rete di competenza sui linfomi maligni,https://lymphome.de/diffus-grosszelliges-b-zell-lymphom (ultimo accesso 03.03.2022)
Mayerhöfer ME, Haug A: Imaging ibrido nel linfoma. Radiologo 2020; 60: 376-385.
Harris NL, et al: Una classificazione europea-americana rivista delle neoplasie linfoidi: una proposta dell’International Lymphoma Study Group. Sangue 1994; 84: 1361-1392.
“Novità: opuscolo sul “Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)” con le attuali strategie terapeutiche”, Informationsdienst Wissenschaft, 05.01.2022; https://nachrichten.idw-online.de (ultimo accesso 03.03.2022).
Siegmund-Schultze N: Linfoma diffuso a grandi cellule B in stadio avanzato: polatuzumab vedotin prolunga la sopravvivenza libera da progressione in prima linea. Dtsch Arztebl 2022; 119(5): A-190/B-157
Cheson BD, et al: Raccomandazioni per la valutazione iniziale, la stadiazione e la valutazione della risposta del linfoma Hodgkin e non-Hodgkin: la classificazione di Lugano. J Clin Oncol 2014; 32: 3059-3068.
Barrington SF, et al: Ruolo dell’imaging nella stadiazione e nella valutazione della risposta del linfoma: consenso del Gruppo di Lavoro Imaging della Conferenza Internazionale sui Linfomi Maligni. J Clin Oncol 2014; 32: 3048-3058.
Centro Tumori Alta Austria, Linea guida medica, www.tumorzentrum.at/fileadmin/user_upload/20210928_Leitlinie_DLBCL.pdf (ultimo accesso 03.03.2022)
Onkopedia, www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/diffuses-grosszelliges-b-zell-lymphom/@@guideline/html/index.html
Lister TA, et al: Rapporto di un comitato convocato per discutere la valutazione e la stadiazione dei pazienti con malattia di Hodgkin: Cotswolds Meeting. J Clin Oncol 1989; 7: 1630-1636.
Swissmedicinfo: Informazioni sui medicinali, www.swissmedicinfo.ch (ultimo accesso 03.03.2022)
Sehn L, et al: Polatuzumab Vedotin più Bendamustina e Rituximab nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario: risultati aggiornati di uno studio randomizzato di fase Ib/II e risultati preliminari di un’estensione a braccio singolo. ASH dicembre 2020 Abstract #3020 e Poster
Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), Informazioni sul prodotto: Polivy® www.ema.europa.eu/en (ultimo accesso 03.03.2022)
“Swissmedic ha ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio di Polivy di Roche per i pazienti con linfoma aggressivo pre-trattato”, Roche, 20.07.2021
Recensione ADC. Cosa sono i coniugati anticorpo-farmaco? https://adcreview.com/adc-university/adcs-101/antibody-drug-conjugates-adcs (ultima chiamata 03.03.2022)