La nuova era dell’immunoterapia è arrivata con successo nel trattamento di tutti i carcinomi esofago-stomaco metastatici/localmente avanzati . Le recenti approvazioni di inibitori del checkpoint immunitario (ICI) arricchiscono il panorama terapeutico in quasi tutte le linee terapeutiche. C’è una crescente varietà di ICI che mirano a diversi antigeni molecolari delle cellule tumorali e immunitarie: Anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4.
L’immunoterapia si è ormai affermata nel panorama terapeutico dei carcinomi metastatici/localmente avanzati dell’esofago-stomaco. Già dopo la radiochemioterapia e l’intervento chirurgico di carcinomi adeno- o squamocellulari dell’esofago, la terapia adiuvante con nivolumab potrebbe essere stabilita nei pazienti con tumore residuo vitale nella resezione, indipendentemente dal punteggio di positività combinato (CPS), e prolungare la sopravvivenza libera da malattia, ha mostrato il Prof. Markus Möhler, MD, Mainz (D). Nel complesso, pembrolizumab, nivolumab, camrelizumab, sintilimab e toripalimab sono stati in grado di prolungare la sopravvivenza negli studi di fase III con chemioterapia palliativa. Nel trattamento di seconda linea del carcinoma a cellule squamose dell’esofago, nivolumab è stato approvato sulla base di una sopravvivenza prolungata rispetto alla chemioterapia, proprio come tislelizumab.
Nuovi standard di terapia di prima linea
Sulla base di CHECKMATE-649, la combinazione di nivolumab e chemioterapia nel trattamento di prima linea dei pazienti positivi a PD-L1 (proteina di morte cellulare programmata 1) con carcinoma gastroesofageo transitorio avanzato (GEJC), carcinoma esofageo (EC) e carcinoma gastrico (GC) è stata approvata in Europa per i pazienti con PD-L1 CPS ≥5 e indipendentemente dal punteggio PD-L1 negli Stati Uniti e a Taiwan. In base all’approvazione dello studio KEYNOTE-590, i pazienti con GEJC ed EC in fase avanzata possono beneficiare della combinazione di pembrolizumab più chemioterapia in Europa (CPS ≥10) e negli Stati Uniti. L’uso dell’inibitore di PD-L1 avelumab nella terapia di mantenimento dopo la chemioterapia di induzione di prima linea è stato studiato nel nostro studio JAVELIN Gastric 100. Il beneficio superiore di OS raggiunto non è stato raggiunto e la durata della risposta non ha potuto essere prolungata. Tuttavia, un’analisi esplorativa di sottogruppo con l’anticorpo 22C3 ha mostrato un segnale promettente della terapia ICI come mantenimento.
Pazienti con malattia oligometastatica
La malattia oligometastatica può essere vista come uno stato intermedio tra la malattia locoregionale e quella sistemica, ha detto l’esperto. Può riflettere una biologia tumorale distinta e favorevole, in cui i pazienti potrebbero beneficiare di un trattamento sistemico – come stabilito per la malattia realmente metastatica – e di un trattamento locoregionale, che comprende la chirurgia e la radioterapia (stereotassica). Lo studio RENAISSANCE in corso, che sta valutando la chirurgia per il primitivo e le metastasi in metastasi limitate come aggiunta alla terapia sistemica con FLOT, continua a reclutare pazienti. È in preparazione un progetto che studierà pembrolizumab e olaparib dopo una prima chemioterapia a breve termine/pembrolizumab a seconda delle mutazioni nella ricombinazione omologa (POLESTAR).
Combinazione con terapie mirate a Her2
Il trastuzumab è stato utilizzato con successo come terapia palliativa standard con la chemioterapia per oltre 10 anni. Nella nuova era degli ICI, le nuove terapie di combinazione di agenti mirati a Her2- e PD-1/PD-L1 mirano a ottenere effetti sinergici. Una prima analisi a braccio singolo della combinazione di terapia mirata di trastuzumab, chemioterapia e pembrolizumab nel contesto di prima linea dei pazienti con EGC metastatico Her2-positivo ha mostrato una combinazione di trattamento sicura. Il KEYNOTE-811 valuta l’effetto della combinazione di trastuzumab, chemioterapia con pembrolizumab rispetto al placebo sulla OS e sulla tollerabilità. La prima analisi ad interim ha mostrato un ORR superiore migliorato del 22,7% nella chemioterapia con trastuzumab+ pembrolizumab rispetto al placebo (ORR 74,4% vs 51,9%). Il tasso di risposta completa (CR) e il tasso di controllo della malattia (DCR) sono stati vantaggiosi con l’aggiunta di pembrolizumab. L’aumento dell’ORR con la somministrazione di pembrolizumab, trastuzumab e chemioterapia ha portato all’approvazione di questa combinazione per i pazienti negli Stati Uniti ed è prevista in Europa il prossimo anno.
Sono in fase di studio diverse nuove terapie mirate a Her2 per i pazienti Her2-positivi che non traggono beneficio dal trastuzumab, tra cui il promettente coniugato anticorpo-farmaco trastuzumab-deruxtecan (T-DXd). Approvato dalla FDA come opzione terapeutica di seconda linea mirata a Her2 per i pazienti con GC non resecabile, localmente avanzato o metastatico nel 2021, T-DXd viene studiato in combinazione. Il trattamento ottimale dei pazienti refrattari al trastuzumab con perdita dell’espressione di Her2 deve ancora essere chiarito in studi futuri, poiché la perdita dell’espressione di Her2 è stata rilevata nel 60,6% dei pazienti con malattia refrattaria dopo il trastuzumab di prima linea, ha riassunto Möhler.
Linee successive di terapia per l’adenocarcinoma
Nell’adenocarcinoma di seconda e terza linea, lo studio RAMIRIS di fase II ha dimostrato che per i pazienti trattati con taxano, FOLFIRI + ramucirumab può essere superiore alla terapia con paclitaxel + ramucirumab. Questa ipotesi viene ora studiata per i pazienti trattati con taxano nello studio RAMIRIS di fase III, attualmente in corso.
Nella terapia di terza linea, è stata raggiunta anche una sopravvivenza globale superiore con la somministrazione di nivolumab. Pembrolizumab mostra un effetto positivo sulla durata della risposta. Devono essere affrontate le questioni della resistenza all’immunoterapia o del ruolo del sesso nella risposta all’ICI. Anche nella terza linea, si studia il sinergismo tra anti-angiogenesi e blocco del checkpoint. È iniziato uno studio di fase III con regorafinib e nivolumab, che confronta questa combinazione con la chemioterapia standard.
Congresso: GI-Oncologia
Fonte: “Terapia nello stadio metastatizzato dei carcinomi esofagei e gastrici: quali novità?”, Sessione II. Tumori gastro-esofagei, Prof. Dr. med. Markus Möhler, Medicina Universitaria dell’Università Johannes Gutenberg di Mainz (D).
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2022; 10(3): 28
