Il congresso più importante al mondo per la ricerca sulla patogenesi, la diagnosi e il trattamento della sclerosi multipla e delle malattie neurologiche correlate, l’ECTRIMS, anche quest’anno ha riunito esperti rinomati della ricerca sulla sclerosi multipla, della neurologia, della fisioterapia, dell’assistenza infermieristica e dei campi correlati, per discutere di ricerche innovative nelle loro rispettive discipline.
Il congresso di quest’anno è stato suddiviso nei quattro temi principali della terapia, della patogenesi, della clinica e dei biomarcatori di imaging e non di imaging, per facilitare l’orientamento degli utenti. I processi alla base dello sviluppo delle lesioni della SM, della progressione e della rimielinizzazione sono poco conosciuti. Inoltre, l’aspetto neuropatologico e immunopatologico delle lesioni nel sistema nervoso centrale è molto eterogeneo. Le nuove tecniche di imaging stanno migliorando la nostra comprensione dei meccanismi molecolari coinvolti nella formazione e nella progressione delle lesioni e nello sviluppo [1]. Queste tecniche di imaging hanno evidenziato il ruolo di geni specifici e di alcune sottopopolazioni cellulari, che potrebbero diventare nuovi bersagli terapeutici. Concentrandosi sui margini delle lesioni e sui profili di attività genica spaziale, il sequenziamento in situ ha confermato l’apolipoproteina C1 (APOC1), la fosfoproteina secreta 1 (SPP1) e la catena leggera della ferritina (FTL) come marcatori dei margini nelle lesioni miste attive/inattive e attive, con livelli di espressione più elevati in tali lesioni rispetto al controllo. Esaminando questi margini di lesione con l’obiettivo di prevedere lo sviluppo della lesione, è emerso chiaramente che non tutta la materia bianca apparente è in realtà normale e che c’è una sovrapposizione nelle firme geniche dei diversi tipi di lesione.
La citometria di massa per immagini (IMC) è una tecnica di imaging che riproduce modelli di colorazione equivalenti all’immunofluorescenza. Può distinguere i macrofagi demielinizzanti dal pool di microglia residente e identificare i tipi di linfociti presenti e le sottopopolazioni di cellule T e B. Questo approccio quantitativo è promettente per comprendere meglio il modo in cui l’infiammazione meningea si relaziona alla patologia corticale nei pazienti con SM e ha il potenziale per identificare nuovi bersagli terapeutici. Una nuova tecnica di imaging chiamata FIND-seq (Focused Interrogation of cells by Nucleic acid Detection and Sequencing) , che si concentra sulla comunicazione tra microglia e astrociti, permette di caratterizzare sottoinsiemi patogeni di astrociti. In primo luogo, utilizzando un modello di pesce zebra, i SigmaR1-IRE1α-XBP1 sono stati identificati come driver degli astrociti patogeni. Questa nuova tecnica cattura l’intero cDNA e il DNA della cellula ed è stata in grado di dimostrare che il recettore dei mineralocorticoidi (NR3C2) è un regolatore negativo degli astrociti guidati da XBP1 e che la segnalazione attraverso il co-repressore nucleare 2 (Ncor2) è un regolatore negativo che limita gli astrociti patogeni guidati da XBP1. FIND-seq consente di indagare in profondità su sottoinsiemi cellulari rari di interesse, basati sull’espressione di marcatori di acido nucleico.
Gestione personalizzata della terapia
Ci sono molti fattori predittivi di prognosi sfavorevole nei pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR), tra cui bassi livelli di vitamina D, un alto tasso di ricadute, la presenza di lesioni al midollo spinale, il sesso maschile e un EDSS più alto. Rispetto ai trattamenti a basso impatto, quelli ad alto impatto (HET) hanno dimostrato di essere più efficaci, ma comportano effetti collaterali potenzialmente più gravi, poiché l’attività della malattia e la risposta al trattamento variano da paziente a paziente. Le linee guida per la SM raccomandano il trattamento con una TOS il prima possibile. Poiché la maggior parte delle disabilità si verifica indipendentemente dalle ricadute e dall’attività di risonanza magnetica (RM), il trattamento dovrebbe concentrarsi sui processi patologici che contribuiscono alla lenta perdita della funzione neurologica nelle prime fasi della malattia. Per pianificare il sequenziamento e l’escalation del trattamento in modo tempestivo, occorre considerare lo stato vaccinale e gli effetti immunologici dei trattamenti modificanti la malattia (DMT) [2].
Le strategie per una terapia intensiva precoce nella SM includono terapie intensive continue (natalizumab, fingolimod, ocrelizumab) o terapie di induzione (mitoxantrone, alemtuzumab, cladribina) [3]. Un follow-up di 10 anni di 100 pazienti consecutivi con SMRR precoce e attiva, che avevano ricevuto il mitoxantrone (3 o 6 mesi), ha mostrato che la maggior parte dei pazienti non ha richiesto una terapia aggiuntiva o è stata trattata con un DMT di prima linea; il tasso medio di ricaduta annuale (ARR) è stato basso e il punteggio medio EDSS è rimasto significativamente migliorato. Nei pazienti con SMRR aggressiva, alemtuzumab ha mostrato un basso ARR sostenuto fino a otto anni e una EDSS media stabile. I tassi di ricaduta sono stati associati a un basso rischio di linfopenia grave o di ricaduta clinica, anche dopo l’induzione con cladribina orale (dosaggio annuale basato sul peso per 2 anni). La necessità di prendere in considerazione la de-escalation della terapia è stata evidenziata durante la pandemia COVID-19, quando alcuni trattamenti SM sono stati associati a una risposta attenuata alla vaccinazione COVID-19 e a un rischio più elevato di infezione COVID-19 grave. Lo studio NOVA nella SMRR ha dimostrato che la maggior parte dei pazienti che assumono un regime di dosaggio di natalizumab a 4 settimane può passare a un regime di dosaggio a 6 settimane, senza alcun impatto sull’efficacia. Allo stesso modo, un ampio studio retrospettivo ha dimostrato che ritardare un anti-CD20 (ocrelizumab) di 4 settimane era efficace quanto il dosaggio standard ogni 6 mesi.
Il ruolo dei risultati incentrati sul paziente
Per garantire un’assistenza incentrata sul paziente, è necessario standardizzare la necessità, l’accettazione e l’uso dei risultati incentrati sul paziente (PROs). Il progetto PROMS ha avviato diversi gruppi di lavoro per esplorare come i PRO possano essere integrati nella politica sanitaria e nella vita quotidiana dei pazienti [4]. I pazienti stessi dovrebbero diventare ricercatori, aiutando a migliorare l’assistenza e a trovare soluzioni alle sfide che devono affrontare nella convivenza con la SM. Attraverso l’uso di tecnologie sanitarie digitali, è possibile scoprire un quadro più accurato della progressione della malattia, evidenziando la necessità per i pazienti e normalizzando l’integrazione dei PRO negli studi clinici. Dopo la pandemia COVID 19, le tecnologie sanitarie digitali sono state sempre più utilizzate per le valutazioni digitali, sia negli studi clinici che come mezzo per coinvolgere i pazienti nella loro stessa cura. L’uso di tali dispositivi per migliorare i risultati è comune in malattie come il diabete. Inoltre, i pazienti con SM possono utilizzare diari elettronici basati su telefoni cellulari per registrare e riferire l’attività clinica quotidiana della malattia, lo stato psicologico e la qualità della vita. Tali dispositivi possono misurare l’impatto dei fattori reali sulla mobilità e fornire una valutazione più accurata del deterioramento della capacità di camminare, che potrebbe prevedere il rischio di cadute o la progressione silenziosa della malattia. In definitiva, l’obiettivo è quello di collaborare con le principali parti interessate per garantire che i PRO siano parte integrante di tutti gli aspetti della politica e della pratica sanitaria per le persone con SM, e per identificare il modo migliore per incorporare queste informazioni.
Spento MS
Il disturbo dello spettro della neuromielite optica (NMO-SD) è una condizione che dura tutta la vita, tipicamente caratterizzata da ricadute piuttosto che da progressione. Il rischio di ricaduta era di circa il 30% con i trattamenti convenzionali. Tuttavia, i trattamenti con anticorpi monoclonali recentemente approvati per la NMO-SD positiva all’anticorpo anti-aquaporina-4 (AQP4) hanno dimostrato di ridurre significativamente il rischio di ricaduta, sia se somministrati come monoterapia che come terapia aggiuntiva. In combinazione con le conoscenze acquisite dagli studi immunologici, potrebbe essere possibile sviluppare un trattamento più personalizzato per i pazienti con NMO-SD [5]. I pazienti affetti da NMO-SD trattati con farmaci più vecchi hanno un rischio di ricaduta di circa un terzo entro un anno. I nuovi anticorpi monoclonali satralizumab, inebilizumab ed eculizumab hanno obiettivi diversi, tra cui IL-6R, CD19 e complemento. Un confronto dei risultati degli studi randomizzati e controllati di questi tre anticorpi monoclonali ha mostrato che satralizumab e inebilizumab hanno ridotto di tre quarti il rischio di ricaduta nei pazienti con NMO-SD positiva al GLP4, mentre la riduzione del rischio di ricaduta è stata ancora maggiore per eculizumab (94%). Tuttavia, va notato che il costo, la mancanza di dati comparativi diretti con le terapie più vecchie, il rischio di infezione e i rischi a lungo termine possono rappresentare degli svantaggi per questi agenti più recenti. Inoltre, nessuno di questi anticorpi monoclonali è efficace nei pazienti NMO-SD AQP4-negativi e nessuno è approvato per il trattamento di pazienti di età inferiore ai 12 anni. La scelta di una nuova terapia può dipendere da diversi fattori, tra cui il costo, la disponibilità, l’età del paziente e i trattamenti precedenti. Gli studi immunologici su NMO-SD e MOGAD suggeriscono che la segnalazione di IL-6 promuove la produzione di autoanticorpi AQP4 da parte dei plasmablasti; pertanto, è possibile che la programmazione delle cellule B venga utilizzata per un trattamento più personalizzato dei pazienti con malattie demielinizzanti. A sua volta, questa maggiore conoscenza potrebbe consentire di ridurre o interrompere le terapie immunosoppressive.
Congresso: ECTRIMS 2022
Letteratura:
- Eggen B, Ramaglia V, Quintana F. Sessione di patogenesi 1. Tema caldo 4: Nuovi modi di imaging della patologia della SM. 26.10.2022, ECTRIMS 2022
- Montalban X, Rostein D, Giovannoni G. Sessione di terapia 1. Tema caldo 1: terapie ad alta efficacia. 26.10.2022, ECTRIMS 2022
- Edan G, Waubant E, Strijbis E. Sessione di terapia 1. Argomento caldo 5: Escalation e de-escalation dei DMT. 27.10.2022. EVTRIMS 2022
- Weiland H, Battaglia MA, Leocani L, Khan U. Sessione clinica 1. Simposio della Fondazione Europea Charcot: Il paziente al centro – ruolo dei risultati riportati dal paziente. 26.10.2022, ECTRIMS 2022
- Palace J, van Luijn M, Marignier R. Sessione clinica 2. Tema caldo 2: NMO-SD. 26.10.2022. ECTRIMS 2022.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2022; 20(6): 26-27.
