Terapia sistemica

Con circa 1150 nuovi casi all’anno in Svizzera, il carcinoma uroteliale della vescica urinaria è uno dei tumori più comuni in età avanzata. Soprattutto nel contesto metastatico, la dopo una lunga pausa nella terapia. Gli inibitori del checkpoint sono ora lo standard di cura consolidato nel trattamento di seconda linea e avelumab è stato recentemente approvato per la terapia di mantenimento nella prima linea di terapia.

Con circa 1150 nuovi casi all’anno in Svizzera, il carcinoma uroteliale della vescica urinaria è uno dei tumori più comuni in età avanzata [1]. Gli uomini sono colpiti in circa tre quarti dei casi, rendendo il cancro alla vescica il quarto tumore più comune negli uomini e il nono tumore più comune nelle donne [2]. Negli stadi non muscolo-invasivi, che rappresentano circa il 75% di tutti i carcinomi della vescica, le misure terapeutiche locali come la resezione vescicale transuretrale (TURB) e la terapia di instillazione sono in primo piano. Se invece il tumore è localmente avanzato o metastatizzato, il trattamento sistemico neoadiuvante, adiuvante o palliativo è di grande importanza. In questo caso, viene utilizzata principalmente la chemioterapia a base di platino, ma anche altre sostanze, come gli inibitori del checkpoint, svolgono un ruolo crescente.

Soprattutto nel contesto metastatico, dopo una lunga pausa, sono successe molte cose negli ultimi anni (Fig. 1) . Con l’emergere di nuove opzioni terapeutiche, si pone la questione della sequenza di trattamento ottimale sia nei tumori metastatici che in fase perioperatoria. In base all’attuale situazione di studio, gli inibitori del checkpoint sono oggi lo standard consolidato nel trattamento di seconda linea del carcinoma uroteliale metastatico. Inoltre, l’inibitore del checkpoint avelumab è stato recentemente approvato per la terapia di mantenimento. L’avanzamento di questa classe di sostanze nelle linee terapeutiche aumenta la necessità di principi attivi alternativi, che sono attualmente in fase di sperimentazione in studi di fase II e che si prevede saranno presto utilizzati.

Terapia di prima linea del carcinoma uroteliale metastatico: stato dell’arte

La chemioterapia con Gemci-ta-bin/cisplatino è stata l’indiscusso standard di trattamento di prima linea per il carcinoma uroteliale metastatico della vescica urinaria dal 2001. Questo regime ha sostituito la terapia M-VAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina, cisplatino), estremamente tossica, stabilita nel 1985 in molti Paesi [3]. Sebbene la gemcitabina/cisplatino non mostri un’efficacia superiore rispetto all’M-VAC, è significativamente meglio tollerata [4].

Negli ultimi anni, l’attenzione si è spostata sempre più su quei pazienti per i quali il trattamento con cisplatino non è adatto e che quindi dipendono da opzioni terapeutiche alternative. La percentuale di questi pazienti non è insignificante, anche in considerazione della loro età spesso avanzata. Nella maggior parte dei casi, la funzionalità renale è una controindicazione alla chemioterapia a base di cisplatino. Altri motivi contrari all’uso del cisplatino sono la cattiva salute generale e le condizioni cardiache sfavorevoli (Tabella 1) [5]. Finora, la terapia a base di platino con gemcitabina/carboplatino è stata considerata lo standard di cura per i pazienti cisplatino-naïve con un buon ECOG perfomance status di 0-1 [6]. Questo può essere somministrato anche nei casi di compromissione della funzione renale. Tuttavia, con una sopravvivenza globale (OS) mediana di poco più di 9 mesi e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 7,6 mesi, la gemcitabina/carboplatino è meno efficace del trattamento con cisplatino, per il quale si può prevedere una OS di circa 14 mesi [7].

Di conseguenza, recentemente sono state studiate terapie alternative per i pazienti naïve al cisplatino, in particolare gli inibitori del checkpoint. Sia la monoterapia con atezolizumab (IMvigor 210) che quella con pembrolizumab (KEYNOTE-052) hanno mostrato buoni risultati in questo contesto, con tassi di risposta tra il 20% e il 30% [8,9]. La sopravvivenza globale mediana con atezolizumab è stata di 15,9 mesi nello studio di fase II a braccio singolo IMvigor 210 e di 11,3 mesi con pembrolizumab nello studio di fase II KEYNOTE 052. Mentre atezolizumab e pembrolizumab sono approvati nell’Unione Europea per il trattamento di prima linea dei pazienti naïve al cisplatino con carcinoma uroteliale metastatico sulla base di questi risultati, attualmente non esistono approvazioni in Svizzera per questa indicazione. (Tab. 2). Inoltre, nei casi in cui anche il carboplatino non è più un’opzione a causa delle comorbidità, gli inibitori del checkpoint possono essere l’ultima risorsa. (Fig. 2).

Il ruolo degli inibitori del checkpoint

Dal 2017, gli inibitori del checkpoint hanno svolto un ruolo sempre più importante nella terapia sistemica del carcinoma uroteliale, soprattutto nella seconda linea di trattamento. In precedenza, esisteva solo un’opzione di trattamento farmacologico dopo il fallimento della chemioterapia a base di platino con l’alcaloide vinca vinflunina. Negli ultimi anni, nivolumab, atezolizumab e pembrolizumab sono stati approvati come monoterapia di seconda linea. Gli studi corrispondenti hanno mostrato tassi di risposta oggettiva compresi tra il 15 e il 21%, che possono essere considerati estremamente positivi in una malattia così avanzata [10–12]. La sopravvivenza globale mediana è stata di 8,7 mesi con nivolumab, 7,9 mesi con atezolizumab e 10,3 mesi con pembrolizumab [10–12]. In confronto, il trattamento con vinflunina nel contesto metastatico di seconda linea può dare luogo a una OS mediana di 6,9 mesi [13]. Gli studi comparativi con le chemioterapie suggeriscono anche una tossicità significativamente inferiore degli inibitori del checkpoint. Sulla base di queste scoperte negli ultimi anni, l’immunoterapia ha già soppiantato la chemioterapia in seconda linea.

L’aggiunta di un inibitore del checkpoint alla chemioterapia di prima linea nei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico della vescica urinaria ha avuto meno successo. Ad esempio, lo studio IMvigor-130 ha concluso che l’aggiunta di atezolizumab non ha aumentato il tasso di risposta globale, la OS o la PFS in modo statisticamente significativo [14]. Lo studio KEYNOTE-361 ha mostrato un quadro simile con l’aggiunta di pembrolizumab al trattamento di prima linea [15].

Tuttavia, gli inibitori del checkpoint sono sempre più importanti nella terapia di prima linea del carcinoma uroteliale metastatico – sotto forma di terapia di mantenimento. Ad esempio, lo studio JAVELIN-Bladder 100, presentato all’ASCO Annual Meeting 2020, ha dimostrato in modo impressionante il beneficio di avelumab come terapia di mantenimento dopo il trattamento di prima linea a base di platino [16]. Lo studio ha analizzato la somministrazione di avelumab rispetto alla migliore terapia di supporto dopo la chemioterapia classica, in una randomizzazione 1:1. Sono stati inclusi 700 pazienti che avevano risposto al trattamento di prima linea a base di platino o la cui malattia era stabile. I partecipanti allo studio i cui tumori sono andati in progressione con la chemioterapia sono stati esclusi dal trattamento con avelumab. Sia la PFS che la OS hanno mostrato chiari vantaggi della terapia di mantenimento con avelumab. La PFS mediana con avelumab è stata di 3,7 mesi (intervallo di confidenza al 95% 3,5-5,5), quella senza terapia di mantenimento di 2 mesi (intervallo di confidenza al 95% 1,9-2,7), hazard ratio 0,62. Con la somministrazione di inibitori del checkpoint, la OS mediana è stata di 21,4 mesi (intervallo di confidenza al 95% 18,9-26,1), rispetto ai 14,3 mesi del gruppo di controllo (intervallo di confidenza al 95% 12,9-17,9), hazard ratio 0,69. Questi dati non solo sono promettenti, ma confermano anche l’ipotesi precedente secondo cui si può prevedere una sopravvivenza di circa 14 mesi dopo la chemioterapia palliativa nella situazione metastatica. Inoltre, in questo contesto è stato osservato un buon tasso di risposta del 9,7%. Il controllo almeno temporaneo della malattia è stato osservato nel 41,1% dei casi; questo tasso era del 27,4% nel braccio di controllo. Nel complesso, è stato riportato un profilo di sicurezza ben gestibile, coerente con gli studi precedenti sulla monoterapia con avelumab. Il trattamento ha dovuto essere interrotto nell’11,9% dei pazienti; circa la metà dei partecipanti allo studio trattati con avelumab ha sperimentato eventi avversi di grado ≥3. Non si sono verificati eventi avversi immuno-mediati di grado 4 o 5. Complessivamente, i TRAE (Eventi avversi correlati al trattamento) immuno-mediati sono stati osservati nel 29,4% dei pazienti nel braccio di intervento. Il 9% dei pazienti ha richiesto una terapia steroidea per controllare questo problema. Sulla base di questi risultati, Avelumab è stato approvato da Swissmedic come terapia di mantenimento di prima linea per i pazienti la cui malattia è stata almeno stabile con la chemioterapia a base di platino. Si potrebbe quindi stabilire un nuovo standard di cura di prima linea per circa l’85% dei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico della vescica urinaria [4,7,17–19]. Oltre ad avelumab, in futuro potrebbero essere utilizzati anche altri inibitori del checkpoint in questo contesto. Ad esempio, esiste uno studio che esamina pembrolizumab nella terapia di mantenimento con risultati simili (HCRN GU14-182).

La conclusione è che gli inibitori del checkpoint sono oggi utilizzati con successo nel trattamento di seconda linea del carcinoma uroteliale metastatico e come terapia di mantenimento in prima linea. Al contrario, la somministrazione contemporanea di un inibitore del checkpoint in prima linea e della terapia primaria con inibitore del checkpoint non ha mostrato alcun beneficio. L’uso dell’immunoterapia nel trattamento di prima linea dei pazienti non affetti da cisplatino è un po’ più controverso. Sebbene in diversi studi sia stato osservato un vantaggio rispetto alla gemcitabina/carboplatino, attualmente non esiste un’approvazione in Svizzera per questa indicazione. Le attuali raccomandazioni terapeutiche per il carcinoma uroteliale metastatico sono riassunte nella Figura 2.

L’importanza dell’immunoterapia sta aumentando anche nel contesto perioperatorio, anche se il panorama degli studi è ancora scarsamente popolato. Quindi, la terapia neoadiuvante con gli inibitori del checkpoint mostra almeno alti tassi di risposta patologica; i dati sulla sopravvivenza sono in attesa. Allo stesso modo, con nivolumab, un inibitore del checkpoint potrebbe essere sul punto di ottenere l’approvazione europea per la terapia adiuvante.

Guardando al futuro: la terapia di seconda linea in transizione

Con l’ingresso dell’immunoterapia in linee di terapia sempre più precoci, si pone sempre più spesso la questione della terapia di seconda linea ottimale per il carcinoma uroteliale metastatico. Questo perché non è chiaro quanto siano ancora efficaci pembrolizumab, atezolizumab e nivolumab quando un inibitore del checkpoint è già regolarmente utilizzato per la terapia di mantenimento. Pertanto, esiste un’elevata necessità medica di sviluppare classi di farmaci alternativi per il trattamento del carcinoma uroteliale metastatico. I candidati sperati per la terapia di seconda linea sono attualmente l’inibitore di FGFR (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti) Erdafitinib, nonché i coniugati anticorpo-farmaco Sacituzumab Govitecan ed Enfortumab Vedotin.

Erdafitinib è attualmente in fase di studio come prima opzione di terapia personalizzata per il carcinoma uroteliale metastatico della vescica urinaria. Secondo i risultati ottenuti finora, il tasso di risposta obiettiva è superiore al 40% [20]. Tuttavia, l’espressione di FGFR è un prerequisito per la terapia, presente in circa il 10% dei pazienti. Un uso più ampio potrebbe essere fatto dei coniugati anticorpo-farmaco sacituzumab govitecan ed enfortumab vedotin, che hanno anche alti tassi di risposta obiettiva, rispettivamente del 31% e del 41% [21,22]. Attualmente, i primi studi di fase III sono in fase di avvio. Poiché enfortumab vedotin è già approvato negli Stati Uniti, presto inizierà un programma di uso compassionevole, che dovrebbe rendere la sostanza disponibile anche in Europa.

Messaggi da portare a casa

In particolare, nel carcinoma uroteliale metastatico della vescica urinaria, sono successe molte cose negli ultimi anni. Gli inibitori del checkpoint sono oggi lo standard consolidato nel trattamento di seconda linea. Inoltre, l’inibitore del checkpoint avelumab è stato recentemente approvato per la terapia di mantenimento di prima linea.
I pazienti la cui malattia non progredisce con la chemioterapia di prima linea a base di platino devono ricevere una terapia di mantenimento con avelumab. Questo colpisce circa l’85% dei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico della vescica urinaria.
La gemcitabina/cisplatino rimane la terapia di prima linea di scelta per il carcinoma uroteliale metastatico. A differenza del trattamento sequenziale, la somministrazione contemporanea di un inibitore del checkpoint non apporta alcun beneficio aggiuntivo.
Nei pazienti cisplatino-naïve, la chemioterapia con gemcitabina/carboplatino è considerata lo standard di cura. Tuttavia, in questo contesto si stanno utilizzando sempre più spesso gli inibitori del checkpoint, che in alcuni studi si sono dimostrati più efficaci (attualmente non approvati in Svizzera, nell’UE solo per l’espressione di PD-L1).
Con l’ingresso dell’immunoterapia nelle prime linee di terapia, esiste un’elevata necessità medica di sviluppare classi di farmaci alternativi per il trattamento del carcinoma uroteliale metastatico. L’inibitore di FGFR Erdafitinib e i coniugati anticorpo-farmaco Sacituzumab Govitecan ed Enfortumab Vedotin sono attualmente le principali speranze per la terapia di seconda linea.

Letteratura:

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