L’alcol è di gran lunga la sostanza psicoattiva più consumata in tutto il mondo – spesso con conseguenze fatali per la salute. Recentemente, i paradigmi di lunga data per il trattamento dei pazienti alcolisti sono stati scossi. Le possibilità attuali per la terapia dell’alcolismo sono state presentate al congresso dell'”European College of Neuropsychopharmacology” (ENCP, 18-21 ottobre 2014) a Berlino.
(mw) Il motivo per cui più di due miliardi di persone in tutto il mondo ricorrono all’alcol, nonostante la conoscenza dei rischi per la salute, non è facile da capire. Uno sguardo ai nostri antenati offre possibili spiegazioni, afferma il Prof. Dr. med. Rainer Spanagel dell’Istituto Centrale per la Salute Mentale di Mannheim. L’alcol contenuto nella frutta troppo matura era già un’importante fonte di nutrienti per i nostri antenati primati, grazie al suo elevato contenuto di zucchero. Con la scarsa disponibilità in natura, la preferenza per l’alcol e l’acutezza nel trovare fonti di alcol hanno rappresentato a lungo un importante vantaggio di selezione.
Solo 9000 anni fa, con lo sviluppo dell’arte della produzione di birra, le persone iniziarono a produrre autonomamente bevande alcoliche. Il pericolo associato all’intossicazione non aveva ancora alcuna influenza sul processo evolutivo a causa del periodo di tempo troppo breve. Il consumo eccessivo di alcol da parte degli esseri umani è quindi una “sbornia” evolutiva, ha detto il medico delle dipendenze.
Il disulfiram come primo approccio farmacologico contro la dipendenza dall’alcol
Inizio del Nel XIX secolo, il consumo eccessivo di alcol è stato descritto per la prima volta come una malattia del cervello. Ma ci è voluto fino al 20° secolo, fino a quando, con l’introduzione del disulfiram (Antabus
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), è arrivata sul mercato la prima terapia farmacologica per il trattamento della dipendenza da alcol. Il meccanismo d’azione scoperto per caso è tanto semplice quanto efficace: il disulfiram inibisce l’aldeide deidrogenasi, il che significa che il consumo simultaneo di alcol provoca sintomi molto spiacevoli come nausea, mal di testa e palpitazioni. Tutti gli altri farmaci oggi disponibili, come l’acamprosato, il naltrexone e il nalmefene, agiscono più come “sostanze anti-craving” e quindi hanno un meccanismo d’azione completamente diverso.
Acamprosato – calcio come ingrediente attivo?
Si pensa che l’acamprosato (calcio acetil omotaurinato) smorzi lo stato iperglutaminergico dell’alcolista. Nel tentativo di migliorare la biodisponibilità relativamente scarsa del preparato, la molecola è stata modificata in un sale di sodio anziché in un sale di calcio. Sebbene questo abbia portato a un aumento significativo dei livelli sierici nei ratti, ha comportato anche una perdita di efficacia. È stato anche dimostrato che i livelli plasmatici di calcio sono associati al tempo che intercorre tra la prima bevuta e la ricaduta grave negli alcolisti. Potrebbe quindi essere che il calcio sia il vero ingrediente attivo dell’acamprosato, ha detto il Prof. Spanagel.
Che ruolo hanno i recettori degli oppioidi?
Potrebbe essere necessario un ripensamento anche per quanto riguarda il naltrexone, dice l’esperto. L’idea precedente che il consumo di alcol porti ad un aumento del rilascio di oppioidi endogeni e che l’attivazione associata del recettore μ-opioide (μ-OR) porti ad un aumento del rilascio di dopamina può essere una semplificazione eccessiva. Per esempio, studi post-mortem su alcolisti e soggetti di controllo hanno dimostrato che i μ-OR sono più probabilmente down-regolati nell’alcolismo e la bassa densità nello striato è associata alla dipendenza da alcol particolarmente grave. Questo è stato confermato anche in uno studio prospettico [11C]sulla PET con carfentanil nelle persone con dipendenza da alcol – in questo caso, una bassa densità μ-OR è stata associata ad un aumento del rischio di ricaduta.
Ma come si concilia questo con il presunto meccanismo d’azione del naltrexone, che blocca i recettori degli oppiacei? Sembra che la riduzione dell’attività della β-arrestina negli alcolisti favorisca la conversione in un μ-OR accoppiato a una proteina G, con una segnalazione potenziata. Questo è particolarmente vero nelle persone con un polimorfismo specifico nel recettore degli oppioidi (allele A118G). I portatori rispondono in modo più forte agli stimoli dell’alcol e reagiscono all’assunzione di alcol con una maggiore risposta di ricompensa e un maggiore rilascio di dopamina. I portatori dell’allele G mostrano un effetto terapeutico significativamente più forte del naltrexone.
Nalmefene – riduzione del consumo di alcol come obiettivo terapeutico
Con l’introduzione del nalmefene, è stato infranto il paradigma valido in precedenza, secondo cui solo l’astinenza assoluta dall’alcol può essere l’obiettivo della terapia per gli alcolisti. È stato dimostrato che l’assunzione di nalmefene al bisogno può ridurre significativamente il numero di giorni di consumo pesante e il consumo totale di alcol. Anche il nalmefene ha come bersaglio il recettore degli oppioidi e mostra un’efficacia maggiore nei portatori dell’allelo G.
La stimolazione cerebrale profonda come alternativa?
La stimolazione cerebrale profonda (DBS) è stata recentemente messa a fuoco come un altro possibile approccio terapeutico. Tuttavia, il Prof. Spanagel dubita che questo sia particolarmente adatto ai tossicodipendenti. Quando si decide tra bere e indossare lo stimolatore, è probabile che la scelta sia a favore della bevanda, troppo spesso. Inoltre, prima di condurre studi più ampi sugli esseri umani, bisogna essere sicuri di aver trovato la struttura cerebrale giusta per la stimolazione. Nei primi esperimenti con topi dipendenti dall’alcol, questi hanno reagito in parte con un’intensificazione del comportamento di dipendenza.
Un punto di partenza completamente nuovo e promettente potrebbe essere rappresentato dai recettori del glutammato di tipo mGluR2. La downregulation di questi recettori nella regione prefrontale è un marcatore del comportamento di dipendenza. Nei ratti dipendenti dall’alcol, il ripristino dei livelli normali di mGluR2 con un agonista appropriato è stato accompagnato dalla normalizzazione del consumo eccessivo di alcol.
Fonte: 27° Congresso dello “European College of Neuropsychopharmacology” (ENCP), 18-21 ottobre 2014, Berlino.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2014; 12(6): 50-51
