Il Simposio di Cardiologia Interventistica presso l’Ospedale Universitario di Zurigo è stato dedicato anche agli anticoagulanti e ai farmaci antiaggreganti. Qui la domanda era: “Uno, due o tre?”. Come è emerso, la durata e il tipo di combinazione nella terapia doppia antiaggregante sono meglio scelti individualmente e dipendono dal rischio ischemico e di sanguinamento. La triplice terapia per la VHF e la sindrome coronarica acuta/stenting deve essere il più breve possibile. In alcuni casi, è possibile optare per un doppio approccio composto da (N)OAK e clopidogrel.
Il Prof. Dr. med. Thomas F. Lüscher, Direttore della Clinica di Cardiologia dell’Ospedale Universitario di Zurigo, ha discusso la domanda: “Doppia terapia antiaggregante (DAPT) – quale combinazione e per quanto tempo? Nel 2014 sono state pubblicate nuove linee guida per la rivascolarizzazione sulla situazione nella cardiopatia coronarica stabile (CHD) e dopo l’intervento coronarico percutaneo. Essi raccomandano la DAPT dopo l’impianto di uno stent a rilascio di farmaco (DES) per un periodo di sei mesi (raccomandazione IB). Una durata più breve della terapia può essere presa in considerazione nei pazienti ad alto rischio di emorragia, e una durata più lunga nei pazienti a basso rischio di emorragia ma ad alto rischio di ischemia. L’importanza della DAPT è la prevenzione della trombosi dello stent e la prevenzione della recidiva. Ma quanto tempo è sufficiente (6, 12, 24 mesi)? E quali sono i pericoli?
Panoramica della situazione dello studio
Oltre all’aspirina, sono disponibili i seguenti agenti antiaggreganti: Ticagrelor, prasugrel, clopidogrel. Negli ultimi anni, nei loro studi clinici sono stati ottenuti i seguenti risultati:
Studio CAPRIE: Il clopidogrel ha prodotto un tasso cumulativo di eventi di ictus ischemico, infarto del miocardio o morte vascolare significativamente più basso rispetto all’aspirina (riduzione del rischio relativo dell’8,7% dopo tre anni, p=0,043) in 19 185 pazienti che avevano recentemente subito un ictus o un infarto del miocardio o che avevano una malattia arteriosa periferica sintomatica [1].
Studio CURE: in 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta, il clopidogrel aggiunto all’aspirina ha ridotto significativamente il tasso di eventi ischemici consistenti in morte cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus rispetto all’aspirina più placebo (riduzione del rischio del 20% dopo un anno, p<0,001). Tuttavia, c’era anche un numero significativamente maggiore di persone con emorragie gravi (RR 1,38, p=0,001) [2].
Studio TRITON: in 13.608 pazienti con sindrome coronarica acuta e intervento coronarico percutaneo (PCI), prasugrel si è comportato meglio di clopidogrel (entrambi aggiunti all’aspirina a basso dosaggio) nell’endpoint primario, definito come in CURE. Il tasso di eventi è stato di 12,1 vs. 9,9%, corrispondente a una riduzione significativa del rischio del 19% a 15 mesi (HR 0,81; 95% CI 0,73-0,90; p<0,001). Anche le trombosi dello stent sono state significativamente meno frequenti. Tuttavia, si è verificato un maggior numero di emorragie maggiori con prasugrel (2,4 vs. 1,8%; HR 1,32; 95% CI 1,03-1,68; p=0,03) [3].
Studio DAPT: Il cosiddetto studio DAPT [4], presentato l’anno scorso al congresso AHA e altrove, ha attirato molta attenzione: 9961 pazienti con CHD e DES sono stati randomizzati e osservati per circa tre anni (33 mesi). Hanno ricevuto la DAPT (aspirina + clopidogrel o prasugrel) per 12 mesi e poi solo aspirina più placebo, oppure la doppia terapia è stata estesa a 30 mesi. La terapia prolungata ha ridotto il rischio della cosiddetta trombosi in-stent di oltre due terzi dopo 30 mesi: nel gruppo di studio, il tasso era (0,4% vs. 1,4%; HR 0,29; 95% CI 0,17-0,48; p<0,001). Anche l’endpoint co-primario, costituito da eventi avversi cardiovascolari o cerebrovascolari rilevanti, ha mostrato un significativo 29-
differenza percentuale a favore della variante di terapia a lungo termine. L’emorragia è stata di nuovo significativamente più frequente con il prolungamento della DAPT.
Studio PEGASUS: I risultati dello studio PEGASUS sono stati recentemente presentati al Congresso ACC 2015 di San Diego. Hanno dimostrato che i pazienti che avevano subito un infarto miocardico più di un anno prima hanno tratto beneficio dal ticagrelor aggiunto all’aspirina nell’endpoint primario (definito come in CURE): Il rischio diminuisce con una dose di 2× 90 mg/d in modo significativo del 15% e con una dose di 2× 60 mg/d del 16% rispetto al placebo (follow-up: tre anni). Tuttavia, come previsto, hanno anche sofferto di emorragie gravi in modo significativamente più frequente [5].
“Nella CHD stabile, raccomanderei il ticagrelor (in alternativa al clopidogrel) per la DAPT dopo la PCI, vista la situazione attuale dello studio, e il prasugrel (STEMI) e il ticagrelor (NSTEMI) per la sindrome coronarica acuta”, afferma il Prof. Lüscher. “Sulla scala rischio-beneficio, il beneficio deve superare chiaramente il rischio: Gli obiettivi sono la prevenzione della morte, dell’infarto e della trombosi dello stent, con il minor aumento possibile del rischio di sanguinamento”. In termini di durata, quindi, è più appropriato un approccio individualizzato: per esempio, la complessità delle alterazioni coronariche e le comorbidità hanno un impatto critico sugli eventi futuri nella sindrome coronarica acuta, che possono richiedere un aumento della durata della terapia. “È importante trovare il cosiddetto sweet spot tra protezione e sanguinamento (tab. 1)“, consiglia il Prof. Lüscher. “Ai pazienti giovani, stabili e altrimenti sani si raccomanda di assumere la DAPT per tre-sei mesi, nella sindrome coronarica acuta per dodici. I pazienti complessi con malattia arteriosa periferica occlusiva, diabete, ecc. devono essere trattati più a lungo, se necessario”.
Terapia tripla
Il Prof. Dr. med. Jürg Hans Beer, Direttore del Dipartimento di Medicina Interna dell’Ospedale Cantonale di Baden, ha discusso il tema della triplice terapia. In questo caso, il problema della valutazione dei rischi e dei benefici diventa ancora più acuto. “In linea di principio, il motto è: raramente il sanguinamento fa bene”, afferma il Prof. Beer. Un ampio studio di coorte danese [6] mostra che le emorragie fatali e non fatali nella fibrillazione atriale (FA) aumentano già con la doppia terapia – ma con il triplo trattamento composto da warfarin, aspirina e clopidogrel in modo ancora più marcato, ossia di oltre tre volte rispetto alla monoterapia con warfarin (HR 3,7; 95% CI 2,89-4,76).
Negli ultimi anni sono state fatte le seguenti scoperte nel campo della fibrillazione atriale:
Fibrillazione atriale senza CHD/stent: qui è stato dimostrato che l’aggiunta di aspirina all’anticoagulazione orale con warfarin provoca una chiara oscillazione a favore del lato del rischio: Il rischio di subire un’emorragia maggiore è aumentato di un significativo 53% entro sei mesi [7].
Fibrillazione atriale dopo PCI: secondo lo studio WOEST [8], la duplice terapia con clopidogrel e anticoagulazione orale (OAC) riduce significativamente il rischio di sanguinamento del 64% rispetto al triplo trattamento con OAC, aspirina e clopidogrel (incidenza cumulativa 19,4 vs. 44,4%). Anche l’endpoint secondario, definito come morte, infarto miocardico o ictus, si è verificato con una frequenza significativamente inferiore. In particolare, il rischio è stato ridotto del 40% con la doppia terapia (p=0,025). Un’analisi più approfondita ha mostrato che la differenza era dovuta principalmente a emorragie minori e che le emorragie gravi non si verificavano con una frequenza significativamente inferiore. Complessivamente, WOEST ha comunque riscontrato una chiara oscillazione verso il lato dei benefici omettendo un agente, che Lamberts e colleghi [9] hanno confermato nuovamente nello stesso anno. Inoltre, concludono che il clopidogrel e l’OAK hanno prestazioni almeno uguali in termini di sicurezza ed efficacia, e tendono ad avere risultati migliori rispetto alla tripla terapia. In seguito allo studio WOEST, le società AHA/ACC/HRS hanno emesso una raccomandazione di classe IIb (evidenza B) per la combinazione di un antagonista della vitamina K (VKA) e clopidogrel (pazienti VHF dopo PCI). Le linee guida ESC del 2014 considerano anche l’approccio duale con (N)OAK e clopidogrel 75 mg/d come un’alternativa per pazienti selezionati.
Nella terapia tripla, il clopidogrel non deve essere sostituito dal prasugrel in nessun caso – altrimenti il tasso di sanguinamento aumenta in modo significativo (aumento del rischio di un fattore 4,6), come ha dimostrato uno studio del 2013 [10]. Lo stesso vale per il ticagrelor finora.
Conclusione
In sintesi, attualmente esistono due opzioni per la VHF e la sindrome coronarica acuta/stenting:
- In primo luogo, si può trattare con anticoagulazione orale e DAPT, preferibilmente per un periodo di tempo il più breve possibile (1, 3 o 6 mesi). Se si utilizzano i nuovi anticoagulanti orali, si deve scegliere il dosaggio più basso. Con la VKA, si dovrebbe puntare a un INR target di 2-2,5. Prasugrel e ticagrelor devono essere evitati nella terapia tripla.
- D’altra parte, in alcuni casi è possibile un doppio approccio con (N)OAK e clopidogrel.
Fonte: Simposio di Cardiologia Interventistica, 26 marzo 2015, Zurigo
Letteratura:
- Comitato direttivo CAPRIE: Studio randomizzato, in cieco, di clopidogrel rispetto all’aspirina in pazienti a rischio di eventi ischemici (CAPRIE). Comitato direttivo di CAPRIE. Lancet 1996 Nov 16; 348(9038): 1329-1339.
- Yusuf S, et al: Effetti del clopidogrel in aggiunta all’aspirina nei pazienti con sindromi coronariche acute senza innalzamento del segmento ST. N Engl J Med 2001 Aug 16; 345(7): 494-502.
- Wiviott SD, et al: Prasugrel rispetto a Clopidogrel nei pazienti con sindromi coronariche acute. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015.
- Mauri L, et al: Dodici o 30 mesi di doppia terapia antipiastrinica dopo gli stent a rilascio di farmaco. N Engl J Med 2014 Dec 4; 371(23): 2155-2166.
- Bonaca MP, et al: Uso a lungo termine di Ticagrelor nei pazienti con infarto miocardico precedente. N Engl J Med 2015 Mar 14 [Epub ahead of print].
- Hansen ML, et al: Rischio di sanguinamento con la terapia singola, doppia o tripla con warfarin, aspirina e clopidogrel nei pazienti con fibrillazione atriale. Arch Intern Med 2010 Sep 13; 170(16): 1433-1441.
- Steinberg BA, et al: Uso e rischi associati della terapia concomitante con aspirina e anticoagulazione orale nei pazienti con fibrillazione atriale: approfondimenti dal registro Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF). Circolazione 2013 Aug 13; 128(7): 721-728.
- Dewilde WJ, et al: Uso di clopidogrel con o senza aspirina nei pazienti che assumono una terapia anticoagulante orale e si sottopongono a un intervento coronarico percutaneo: uno studio controllato, randomizzato e in aperto. Lancet 2013 Mar 30; 381(9872): 1107-1115.
- Lamberts M, et al: Anticoagulazione orale e antiaggreganti nei pazienti con fibrillazione atriale dopo infarto miocardico e intervento coronarico. J Am Coll Cardiol 2013 Sep 10; 62(11): 981-989.
- Sarafoff N, et al: Tripla terapia con aspirina, prasugrel e antagonisti della vitamina K nei pazienti con impianto di stent a rilascio di farmaco e indicazione all’anticoagulazione orale. J Am Coll Cardiol 2013 21 maggio; 61(20): 2060-2066.
- Binder RK, Lüscher TF: Durata della doppia terapia antiaggregante dopo lo stenting coronarico. Medicina cardiovascolare 2015; 18(1): 3-5.
CARDIOVASC 2015; 14(3): 31-34
