L’inibitore della fosfodiesterasi 4 (PDE4), approvato per questa indicazione dallo scorso anno, riduce in modo persistente sia il numero di ulcere orali che il dolore associato. Nel complesso, il trattamento con Apremilast è associato a un miglioramento significativo della qualità di vita dei pazienti con sindrome di Behçet. Tuttavia, la differenziazione diagnostica dalle aftosi di altre cause si rivela talvolta una sfida. Al meeting annuale SGDV di quest’anno, due esperti hanno riassunto lo stato attuale delle conoscenze e la loro esperienza clinica in un simposio interdisciplinare.
La malattia di Behçet (sinonimo: sindrome di Behçet) è una vasculite progressiva che può portare a gravi complicazioni multisistemiche se non viene trattata. Quasi tutti i pazienti soffrono di ulcere orali ricorrenti e dolorose nel corso della malattia, che sono associate a una ridotta qualità di vita [1]. Il Prof. Peter Villiger, Reumatologo, Centro Medico Monbijou, Berna e il Prof. Nikhil Yawalkar, Vice Direttore Medico, Berna. Primario di Dermatologia dell’Inselspital di Berna, ha parlato al Congresso Annuale SGDV sull’epidemiologia, le caratteristiche cliniche e la diagnosi differenziale di questa malattia rara e ha presentato i fatti attuali su apremilast (Otezla®) – la prima e finora unica terapia di sistema disponibile in Svizzera per il trattamento delle afte orali nella malattia di Behçet(box) [2].
*Specificamente legato all’etichetta dei farmaci, a partire da giugno 2020. Testo completo dell’indicazione: Otezla® è indicato per il trattamento delle ulcere orali persistenti associate alla malattia di Behçet in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia topica [2].
M. Il Behçet è diffuso lungo la Via della Seta
La malattia di Behçet è più comune dal Mediterraneo alla Cina, dice il Prof. Villiger. In Turchia, ad esempio, la prevalenza è di 370 per 100.000 abitanti [1], mentre le cifre corrispondenti in Germania sono 2,26-4,87 [3]. In Svizzera, la prevalenza è stimata a 4,03 per 100.000 abitanti [4]. Questo è il risultato dell’estrapolazione di uno studio di Berna su 60 pazienti Behçet. Con il 19,54%, gli immigrati provenienti da Paesi ad alta prevalenza sono stati colpiti molto più spesso. Le cause della malattia di Behçet sono sconosciute. Si ipotizzano fattori scatenanti (auto-)immunologici e virali o batterici e si sospetta un’associazione con l’antigene leucocitario umano B51 (HLAB51).
Ulcere orali come manifestazione più frequente della sindrome di Behçet
In uno studio di coorte su 428 pazienti, le ulcere orali erano presenti nel 100% dei partecipanti allo studio, il 95% soffriva di ulcere genitali e l’83% era affetto da lesioni papulopustolose. Poiché l’aftosi orale può avere numerose altre cause, spesso si verifica un “ritardo diagnostico”. In un’analisi pubblicata nel 2019, la latenza diagnostica dalla comparsa delle ulcere orali alla classificazione diagnostica come malattia di Behçet è stata di una mediana di otto anni, ha sottolineato il Prof. Villiger [4]. Nel sistema di classificazione International Criteria for Behçet’s Disease (ICBD), la presenza dei seguenti sintomi viene valutata con un sistema a punti(Tabella 1): Afte orali, afte genitali, lesioni cutanee, sintomi oculari, disturbi neurologici, manifestazioni vascolari, test di patergia positivo [5]. Il Prof. Yawalkar ha elaborato alcuni dei sintomi principali [1]:
- Nella maggior parte dei pazienti con Behçet, la prima manifestazione è rappresentata dalle ulcere orali. Si tratta di afte ricorrenti, dolorose e spesso multiple, di forma irregolare e di diametro variabile. Spesso sono interessate la mucosa buccale, la lingua, il palato molle o l’orofaringe. Le lesioni di grandi dimensioni a volte cicatrizzano.
- Anche le ulcere genitali nella malattia di Behçet sono ricorrenti, di solito lesioni aftose più grandi e dolorose, con un margine dell’ulcera ben definito e un aspetto perforato. Il rischio di cicatrici è elevato. Nei maschi, di solito c’è un coinvolgimento dello scroto. Nelle donne, spesso viene colpita la regione labiale, occasionalmente anche la vagina e il perineo.
- Il 50-80% dei pazienti con malattia di Behçet sviluppa lesioni cutanee: lesioni papulopustolose infiammatorie, pseudofollicolite, eritemaniosi, sindrome di Sweet o lesioni simili a P. gangrenosum o ulcere extragenitali o lesioni vasculitiche cutanee [1,6].
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Nel 33-62% dei pazienti con Behçet, c’è un riscontro positivo di patereccio, caratterizzato dalla formazione di una papula/pustola di 2 mm di diametro entro 24-48 ore. Per eseguire il test si può utilizzare una puntura cutanea (3 punture) con aghi di calibro 20-24 [1,6].
Differenza diagnostica da RAS
La distinzione tra le ulcere orali nella malattia di Behçet e la stomatite aftosa cronica ricorrente (RAS) può essere difficile, afferma il Prof. Yawalkar. La RAS è una diagnosi di esclusione quando non è possibile identificare una malattia sistemica sottostante. Le afte croniche ricorrenti si presentano in tre forme cliniche morfologiche [7].
- Afte orali di tipo minore (diametro <1 cm): rappresentano l’80-90% di tutte le afte ricorrenti e di solito guariscono spontaneamente dopo 7-14 giorni, di solito senza cicatrici. Spesso viene colpita la mucosa nell’area delle labbra e delle guance o la zona anteriore del pavimento della bocca.
- Le afte orali di grandi dimensioni del tipo maggiore (Sutton) (1-3 cm di diametro): sono più dolorose, spesso più profondamente indurite con un margine rialzato, pseudomembrane biancastre-giallastre e un bordo eritematoso. Le sedi tipiche sono le labbra, la mucosa buccale, la lingua, il palato molle o l’orofaringe. Rappresentano circa il 10% delle afte ricorrenti benigne e persistono per 2-6 settimane, raramente più a lungo. In circa il 64% delle afte di tipo maggiore, si possono sviluppare cicatrici dopo la guarigione.
- Afte erpetiformi (2-3 mm di diametro): sono considerate altamente dolorose, sono più comuni nelle donne e di solito guariscono entro 10 giorni. Possono presentarsi in numero fino a 100, confluendo in placche erosive più grandi e di solito guariscono senza cicatrici. Qualsiasi punto della bocca può essere interessato.
Malattia di Behçet: sollievo significativo dell’aftosi orale con apremilast
Per il trattamento delle ulcere orali persistenti associate alla malattia di Behçet in pazienti adulti che non hanno risposto adeguatamente alla terapia topica, un’opzione terapeutica sistemica, apremilast (Otezla®), è disponibile in Svizzera per la prima volta dallo scorso anno [2]. Questa opzione terapeutica, che è ancorata nella linea guida della Lega Europea contro il Reumatismo (EULAR), consente una diminuzione stabile del numero di lesioni delle ulcere orali con una contemporanea riduzione del dolore [8]. L’estensione dell’approvazione di apremilast si basa, tra l’altro, sui dati dello studio di fase III RELIEF, randomizzato e controllato con placebo, condotto su 207 pazienti con Morbus Behçet [9]:
- Il trattamento con 30 mg di apremilast due volte al giorno ha determinato una riduzione significativa del numero di ulcere orali alla settimana 12 (AUC†) 129,5 vs 221,1; p<0,0001) [9,10]. Questo è di grande rilevanza clinica, dice il Prof. Villiger. Va sottolineata anche la rapida insorgenza dell’azione di apremilast: il pieno effetto clinico del trattamento si è manifestato dopo solo 1-2 settimane. Circa la metà delle persone con la malattia di Bekhcet (56,7%) ha mostrato una guarigione completa delle ulcere orali dopo 12 settimane di trattamento con Otezla® [9]. Dopo che anche il precedente braccio placebo è stato trattato con Otezla® nel successivo follow-up fino alla settimana 64, anche il numero di ulcere è stato ridotto a una media di una in poche settimane, e l’effetto del trattamento è stato mantenuto fino alla settimana 64(fig. 1) [10]. Dopo l’interruzione della terapia, le ulcere si sono ripresentate [10].
- L’endpoint secondario più importante era la riduzione del dolore durante il trattamento. C’è stata una massiccia riduzione del dolore nel gruppo verum. Questo risultato si è rivelato significativo dopo una sola settimana di trattamento con apremilast ed è persistito per tutto il periodo di terapia [10].
Una risposta completa al trattamento è stata osservata in oltre la metà dei partecipanti allo studio trattati con apremilast durante il periodo di trattamento di 64 settimane [10]. In sintesi, apremilast è un’opzione terapeutica molto potente con un effetto terapeutico rapido e duraturo con il trattamento continuato, afferma il Prof. Villiger. Il dosaggio standard è noto per le indicazioni relative all’artrite psoriasica e all’artrite psoriasica, e il profilo di sicurezza benefico è ben documentato [2,9].
Questo articolo è stato scritto con il sostegno finanziario di Amgen Switzerland AG.
Letteratura:
Pratica dermatologica; 2021 31(5): 22-24.
