Un avversario impegnativo

Con un tempo di sopravvivenza mediano di circa due anni, la prognosi per il tumore del colon-retto metastatico rimane scarsa. Negli ultimi anni, le nuove opzioni terapeutiche hanno apportato un leggero miglioramento, ma sono mancate le scoperte più importanti. La riunione annuale dell’ASCO di quest’anno è stata anche all’insegna dei dettagli. Tuttavia, sono state presentate alcune interessanti intuizioni sull’ottimizzazione della terapia di prima linea.

Anche nella terapia di prima linea del carcinoma colorettale metastatico, molte domande rimangono senza risposta. Ad esempio, non è chiaro se l’aggiunta di un anticorpo anti-EGFR sia superiore a quella dell’anticorpo anti-VEGF bevacizumab a FOLFOXIRI nei tumori senza mutazione RAS. Finora, questo aspetto è stato studiato in modo prospettico solo per FOLFIRI – e anche in questo caso non è stato ancora chiarito in modo definitivo. Un’altra questione su cui sono stati presentati per la prima volta dati prospettici al meeting annuale ASCO di quest’anno è il beneficio del trattamento diretto contro l’EGFR in presenza di una mutazione BRAFV600E. Inoltre, è stata discussa l’ottimizzazione della terapia di mantenimento.

Intensificazione della terapia: battaglia dei punti di attacco

A seconda della localizzazione del tumore e della presenza di mutazioni, la chemioterapia per il carcinoma colorettale metastatico viene ora integrata da un anticorpo anti-EGFR o dall’anticorpo anti-VEGF bevacizumab. Bevacizumab viene utilizzato in particolare per i tumori del lato destro, mutati in RAS o BRAF (Fig. 1) [1]. Se non sono presenti né una mutazione RAS né una mutazione BRAF, in genere si utilizza un anticorpo anti-EGFR, come il cetuximab, in aggiunta alla chemioterapia. In particolare, l’uso di cetuximab nei tumori BRAF-mutati e la superiorità degli anticorpi anti-EGFR nei carcinomi del colon-retto di tipo selvaggio RAS sono stati esaminati più da vicino durante la riunione annuale dell’ASCO. La conclusione dei due studi: per il momento, probabilmente tutto rimarrà così com’è. Ma sulla base di una base di dati più ampia.

Lo studio giapponese di fase II DEEPER [2] ha esaminato in che misura la somministrazione preferenziale di cetuximab sia giustificata nei tumori senza mutazione RAS. È stato il primo a confrontare l’aggiunta di cetuximab con quella di bevacizumab a FOLFOXIRI (acido folinico, 5-fluorouracile, oxaliplatino, irinotecan) nel trattamento di prima linea. Qualche anno fa, i due farmaci erano già stati confrontati direttamente in questa indicazione, ma all’epoca in combinazione con FOLFIRI (acido folinico, 5-fluorouracile, irinotecan) [3]. Nei tumori del lato sinistro, quest’ultimo studio ha dimostrato la superiorità dell’anticorpo anti-EGFR cetuximab in termini di sopravvivenza globale, ma non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza libera da progressione (PFS). In un’analisi della profondità della risposta, i tumori si sono ridotti di una mediana del 48,9% con il trattamento con cetuximab e del 32,3% con la somministrazione di bevacizumab [4]. Risultati simili sono stati presentati dall’attuale studio DEEPER, che ha incluso 360 pazienti. Anche in questo caso, la profondità mediana della risposta è stata maggiore con cetuximab rispetto a bevacizumab, indipendentemente dalla posizione del tumore, anche se l’effetto è stato più pronunciato con i tumori del lato sinistro. Non ci sono state differenze statisticamente significative per quanto riguarda il tasso di risposta globale, che è stato di circa il 70%, il tasso di controllo della malattia e il tasso di resezione R0. Tuttavia, la percentuale di remissioni complete è stata più alta con cetuximab (6,3%) rispetto a bevacizumab (2,3%). La sopravvivenza globale mediana (OS) e la PFS sono state presentate solo per entrambi i bracci insieme e sono state rispettivamente di 37,6 e 12,7 mesi – valori complessivamente buoni. In sintesi, FOLFOXIRI + cetuximab sembra essere superiore, soprattutto per i tumori di tipo RAS wild-type, con lato sinistro. Tuttavia, non è ancora possibile valutare la trasferibilità della profondità della risposta alla PFS e alla OS.

A differenza dei carcinomi colorettali senza mutazione RAS, l’uso dell’anticorpo anti-VEGF bevacizumab è consigliato per quelli con mutazione BRAFV600E. Tuttavia, non sono disponibili dati prospettici sull’uso degli anticorpi anti-EGFR nei tumori metastatici BRAFV600E-mutati RAS wild-type di prima linea. Due meta-analisi con la stessa base di dati sono giunte a risultati contraddittori per quanto riguarda questa domanda [5,6]. Per la prima volta, lo studio randomizzato di fase II FIRE-4.5 ha fornito un’indagine prospettica [7]. Includendo 109 pazienti, l’aggiunta di bevacizumab a un massimo di 12 cicli di FOLFOXIRI è stata confrontata con quella di cetuximab. Per quanto riguarda l’endpoint primario del tasso di risposta obiettiva (ORR), bevacizumab ha mostrato un vantaggio numerico con un ORR del 60% rispetto al 49,2% con il trattamento con cetuximab, ma senza significatività statistica. Anche il tasso di controllo della malattia e la OS tendevano ad essere migliori con bevacizumab, ma senza raggiungere la significatività statistica. La tendenza a favore dell’anticorpo anti-VEGF è rimasta in tutti i sottogruppi, ma è stata particolarmente pronunciata negli over 65 e negli uomini. Nel complesso, l’aggiunta di bevacizumab ai tumori BRAFV600E-mutati sembra essere superiore a cetuximab, rendendo appropriato il trattamento secondo le attuali linee guida. Ciò che i risultati non possono nascondere è la prognosi ancora estremamente negativa in questo gruppo di pazienti – in trattamento con bevacizumab e FOLFOXIRI, la PFS mediana è stata di 10,1 mesi con una sopravvivenza globale mediana di soli 17,1 mesi. L’esigenza medica di migliori opzioni terapeutiche rimane alta. Un possibile raggio di speranza potrebbe essere lo studio BREAKWATER, attualmente in corso. Questo studio studia la combinazione di chemioterapia con l’inibitore BRAF encorafenib e cetuximab nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico con mutazione BRAFV600E.

Notizie sulla terapia di mantenimento

Alla riunione annuale dell ‘ASCO sono stati presentati anche due studi interessanti nel campo della manutenzione. Da un lato, si trattava della terapia di mantenimento ottimale per i pazienti che ricevono FOLFOX (acido folinico, 5-fluorouracile, oxaliplatino) in combinazione con l’anticorpo anti-EGFR panitumumab in prima linea di terapia. D’altra parte, la terapia di mantenimento con capecitabina è stata confrontata con un’interruzione della terapia. La sopravvivenza libera da progressione era ben al di sotto di un anno in tutti i casi – e in tutti i casi è importante fare un’attenta valutazione del rapporto costi-benefici.

Dopo aver confermato in precedenza la superiorità della terapia di mantenimento con 5-fluorouracile (5-FU)/acido folinico (LV) in combinazione con panitumumab rispetto al solo panitumumab, lo studio PANAMA ha ora affrontato la questione se la combinazione di 5-FU/LV e panitumab sia superiore anche al 5-FU/LV da solo [8]. A questo scopo, gli autori hanno studiato entrambe le opzioni nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico senza mutazione RAS che avevano ricevuto in precedenza FOLFOX panitumumab. Finora, il 5-FU/LV ha rappresentato la spina dorsale standard della maggior parte delle terapie di mantenimento. E lo studio PANAMA lo dimostra chiaramente: questa spina dorsale deve essere integrata con panitumumab nei pazienti adeguatamente pretrattati. Questo perché dal momento della randomizzazione, cioè dopo la terapia di prima linea, la PFS mediana con 5-FU/LV + panitumumab era di 8,8 mesi, mentre con la terapia di mantenimento con 5-FU/LV da solo era di 5,7 mesi (p=0,014). I dati sulla sopravvivenza globale restano da vedere.

L’utilità della terapia di mantenimento in sé è stata messa in discussione nello studio FOCUS4-N [9]. Questo ha confrontato il mantenimento con capecitabina con il monitoraggio dei pazienti con tumore del colon-retto metastatico la cui malattia era stabile dopo 16 settimane di trattamento di prima linea. Sono state analizzate la progressione del tumore e la qualità della vita dei 254 pazienti inclusi. Studi precedenti hanno dimostrato che la combinazione di capecitabina e bevacizumab prolunga la PFS, ma non sembra avere effetti statisticamente significativi sulla sopravvivenza globale [10]. Lo studio FOCUS4-N ha anche dimostrato un beneficio significativo in termini di PFS con la terapia di mantenimento. Mentre la PFS mediana con capecitabina è stata di 8,84 mesi, è stata di appena 1,87 mesi senza terapia. Tuttavia, non ci sono state differenze nella qualità della vita e nella tossicità significativa con il trattamento con capecitabina. In particolare, si è registrata un’alta incidenza di diarrea, nausea, affaticamento e polineuropatia. La terapia di mantenimento deve quindi essere discussa in dettaglio, tenendo conto di diversi fattori, a differenza della cosiddetta vacanza terapeutica. Questo perché il mantenimento con gli agenti attualmente disponibili prolunga il tempo fino alla necessità di una terapia di seconda linea, ma comporta anche una tossicità.

Fonte: Conferenza di spicco “Cancro del tratto gastrointestinale inferiore”, Prof. Sebastian Stintzing, MD, ASCO Direct, 08.06.2021.

Letteratura:

1. Hofheinz R-D, et al: Cancro al colon – Onkopedia 2018. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/kolonkarzinom/@@guideline/html/index.html#ID0ER3AE (ultimo accesso 03.07.2021).
2. Tsuji A, et al: Lo studio randomizzato di fase II di FOLFOXIRI più cetuximab rispetto a FOLFOXIRI più bevacizumab come trattamento di prima linea nel carcinoma colorettale metastatico con tumori RAS wild-type: lo studio DEEPER (JACCRO CC-13). Giornale di Oncologia Clinica. 2021; 39(15_suppl): 3501.
3. Heinemann V, et al: FOLFIRI più cetuximab o bevacizumab per il carcinoma colorettale avanzato: sopravvivenza finale e analisi per-protocollo di FIRE-3, uno studio clinico randomizzato. Br J Cancer. 2021; 124(3): 587-594.
4. Stintzing S, et al: FOLFIRI più cetuximab rispetto a FOLFIRI più bevacizumab per il carcinoma colorettale metastatico (FIRE-3): un’analisi post-hoc della dinamica tumorale nel sottogruppo finale RAS wild-type di questo studio randomizzato di fase 3 in aperto. Lancet Oncol. 2016; 17(10): 1426-1434.
5. Rowland A, et al: Meta-analisi della mutazione BRAF come biomarcatore predittivo del beneficio della terapia con anticorpi monoclonali anti-EGFR per il carcinoma colorettale metastatico di tipo RAS wild. Br J Cancer. 2015; 112(12): 1888-1894.
6. Pietrantonio F, et al: Ruolo predittivo delle mutazioni BRAF nei pazienti con cancro colorettale avanzato che ricevono cetuximab e panitumumab: una meta-analisi. Eur J Cancer. 2015; 51(5): 587-594.
7. Stintzing S, et al: Studio randomizzato per esaminare FOLFOXIRI più bevacizumab o cetuximab come trattamento di prima linea del mCRC BRAF V600E-mutante: lo studio di fase II FIRE-4.5 (AIO KRK-0116). Giornale di Oncologia Clinica. 2021; 39(15_suppl): 3502.
8. Modest DP, et al: Terapia di mantenimento con 5-fluorouracile/leucovorina (5FU/LV) più panitumumab (pmab) o 5FU/LV da solo nel carcinoma colorettale metastatico (mCRC) RAS wildtype (WT) – studio PANAMA (AIO KRK 0212). Giornale di Oncologia Clinica. 2021; 39(15_suppl): 3503.
9. Adams R, et al: Capecitabina orale di mantenimento rispetto al monitoraggio attivo per i pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) che sono stabili o rispondenti dopo 16 settimane di trattamento di prima linea: risultati dello studio randomizzato FOCUS4-N. Giornale di Oncologia Clinica. 2021; 39(15_suppl): 3504.
10. Goey KKH, et al: Trattamento di mantenimento con capecitabina e bevacizumab rispetto all’osservazione nel carcinoma colorettale metastatico: risultati aggiornati e analisi dei sottogruppi molecolari dello studio di fase 3 CAIRO3. Ann Oncol. 2017; 28(9): 2128-2134.

InFo ONcOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 30-32