Con l’approvazione recente di ozanimod, un altro potente composto per il trattamento degli adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) sta entrando nel mercato svizzero. Il modulatore orale del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P) ha mostrato una buona efficacia e un profilo di sicurezza paragonabile all’interferone β1a in due studi multicentrici randomizzati di fase 3 con un totale di oltre 2600 partecipanti [1,2]. Un ampio studio di follow-up, in cui è stato possibile includere quasi l’85% dei pazienti, continua a fornire risultati coerenti [3].
Come il fingolimod, già ampiamente utilizzato nella terapia della SM, il nuovo principio attivo ozanimod agisce sul recettore della sfingosina 1 dei linfociti e impedisce alle cellule di lasciare i linfonodi. Questo porta a una riduzione del numero di linfociti nel sangue e quindi a una diminuzione dell’autoimmunità. Esistono 5 sottotipi noti di recettori S1P, ciascuno con una distribuzione caratteristica e diversi effetti fisiologici (Fig. 1). Per la migrazione dei linfociti nella circolazione sanguigna e quindi per il meccanismo d’azione primario dei modulatori dei recettori S1P, i recettori di tipo 1 sono di particolare importanza. A differenza dei modulatori del recettore S1P usati in precedenza, ozanimod si lega con alta affinità selettivamente ai sottotipi 1 e 5 del recettore S1P. Mentre il ruolo del sottotipo 1 del recettore S1P è ben compreso, quello del sottotipo 5 è meno chiaro. È espresso principalmente nel cervello e potrebbe essere un fattore importante per la sopravvivenza degli oligodendrociti e quindi per la formazione delle guaine mieliniche nel sistema nervoso centrale [1].
Due studi di fase III completati
Due studi paralleli controllati-randomizzati, multicentrici, hanno esaminato l’efficacia e la sicurezza di ozanimod. Mentre lo studio SUNBEAM [1] è stato condotto per almeno 12 mesi in 152 centri in 20 Paesi e ha avuto 1346 partecipanti, 1313 pazienti hanno preso parte allo studio RADIANCE [2] (Tabella 1). Il tutto si è svolto nell’arco di 24 mesi in 147 sedi in 21 Paesi. Sono stati inclusi pazienti con SM recidivante-remittente di età compresa tra 18 e 55 anni. Entrambi i gruppi di ricerca hanno confrontato l’efficacia di ozanimod a due dosi, 1 mg e 0,5 mg al giorno, con quella dell’interferone β1a intramuscolare e hanno concluso che i pazienti hanno avuto un numero significativamente inferiore di ricadute quando sono stati trattati con ozanimod (1 mg di ozanimod cloridrato corrisponde alla dose approvata di 0,92 mg). L’endpoint primario era la frequenza delle ricadute, misurata come ARR (tasso di ricaduta annualizzato). Tuttavia, sono state studiate anche altre variabili, come le nuove lesioni T2 o la diminuzione del volume cerebrale, che hanno mostrato un decorso migliore con il trattamento con ozanimod. Il farmaco era più efficace alla dose più alta in entrambi gli studi. Per la prima volta, in uno studio di fase III nella sclerosi multipla, entrambi i gruppi di ricerca sono stati in grado di dimostrare in modo indipendente un rallentamento della diminuzione del volume cerebrale sotto terapia farmacologica [1,2]. Ciò può essere dovuto alla capacità dell’ozanimod di influire in modo significativo sui cambiamenti strutturali causati dalla sclerosi multipla. Questi cambiamenti strutturali sono strettamente legati alla progressione della malattia e al declino delle capacità cognitive. Oltre a ridurre la frequenza delle ricadute, è stata dimostrata un’influenza positiva sulla cognizione e quindi sulla qualità di vita dei pazienti con SMRR [3,6]. Per quanto riguarda gli effetti avversi, gli studi SUNBEAM e RADIANCE dipingono un quadro coerente. Ozanimod è stato ben tollerato e, rispetto all’interferone β1a, l’incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TAE) che hanno portato all’interruzione del trattamento è stata inferiore con il nuovo agente. Gli effetti collaterali più comuni sono stati nasofaringite, cefalea, infezione del tratto respiratorio superiore, ALT elevate e ipertensione. I timori che gli effetti cardiaci noti delle terapie con modulatori del recettore S1P possano essere più pronunciati con il nuovo farmaco sono stati smentiti da entrambi i team di ricerca [1,2]. Non ci sono stati casi di blocco AV grave o di bradicardia clinicamente rilevante. Le infezioni sono state circa ugualmente frequenti in tutti i gruppi di pazienti e non ci sono state infezioni opportunistiche gravi.
Confronto con altri modulatori del recettore S1P
Un confronto diretto con farmaci alternativi della stessa classe è in sospeso, ma Elyse Swallow et al. ha pubblicato un confronto indiretto con il modulatore del recettore S1P fingolimod nel Journal of Comparative Effectiveness Research [4]*. Soprattutto nell’area degli effetti avversi, ozanimod è risultato superiore all’altro farmaco della stessa classe di sostanze.
* Non ci sono confronti diretti tra i principi attivi.
Il rischio di effetti collaterali cardiaci, ma anche di altri effetti avversi come gli innalzamenti degli enzimi epatici, è apparso più basso con la terapia con ozanimod. Per quanto riguarda la frequenza delle ricadute, gli autori non hanno trovato alcuna differenza tra i due trattamenti. Resta da vedere uno studio clinico che confronti direttamente i diversi modulatori del recettore S1P. Se il profilo di rischio benefico del nuovo agente può essere dimostrato, si tratterebbe di un passo significativo nella cura dei pazienti con SMRR.
Musica del futuro: Il futuro è adesso
Anche dopo l’approvazione, la ricerca sul nuovo principio attivo non è la fine della storia. Per raccogliere dati a lungo termine sull’efficacia e la sicurezza, è attualmente in corso lo studio di follow-up DAYBREAK [3] (Fig. 2). Dei 2600 partecipanti originari agli studi SUNBEAM e RADIANCE, sono stati inclusi 2257 pazienti. I criteri di esclusione per lo studio in aperto erano problemi cardiaci specifici, come un recente infarto del miocardio o un prolungamento del tempo QT, il diabete di tipo 1, il diabete di tipo 2 non controllato e una frequenza cardiaca a riposo inferiore a 55/minuto. Durante la terapia con Ozanimod 1 mg al giorno, le informazioni vengono raccolte e analizzate continuamente. Ad esempio, è stato dimostrato che la frequenza delle ricadute è diminuita in modo significativo dopo il passaggio dal trattamento con interferone β1a a ozanimod, e che il successo clinico è persistito dopo l’interruzione dei protocolli originali SUNBEAM e RADIANCE. La nasofaringite è rimasta l’effetto collaterale più comune e non ci sono stati casi di blocchi AV di grado superiore o di bradicardia clinicamente rilevante dopo la somministrazione iniziale fino ad oggi. Secondo i dati attuali, questo nuovo composto fa sperare nel futuro della terapia della SM. Affinare i bersagli noti e quindi specificare i trattamenti esistenti potrebbe contribuire a una migliore comprensione della fisiopatologia di questa malattia comune e in particolare del ruolo del recettore S1P.
Letteratura:
