Il Congresso Europeo sul Cancro Polmonare è un progetto congiunto delle principali società multidisciplinari che rappresentano gli specialisti di oncologia toracica e che lavorano insieme per far progredire la scienza, diffondere la formazione e migliorare la pratica degli specialisti del cancro al polmone in tutto il mondo. All’evento di quest’anno, i partecipanti hanno potuto conoscere lo stato attuale della terapia del cancro al polmone e aggiornare le loro conoscenze sulla prevenzione, lo screening, la diagnosi e molto altro ancora.
Finora non si sapeva quanto fosse efficace e sicura la radioterapia stereotassica consolidativa del corpo (SBRT) nei pazienti con NSCLC mutato in EGFR che hanno sviluppato una malattia oligo-residuale dopo il trattamento di prima linea con EGFR-TKI di terza generazione. Uno studio di fase II, a braccio singolo e multicentrico, è stato condotto su pazienti con NSCLC mutato in EGFR che hanno ricevuto la SBRT per la malattia oligo-residuale dopo il trattamento di prima linea con EGFR-TKI di terza generazione [1]. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS) e la tossicità valutata da CTCAE. Inoltre, è stato eseguito un confronto con punteggio di propensione con una coorte contemporanea di pazienti che hanno ricevuto solo EGFR-TKI. Sessantaquattro pazienti sono stati inclusi nello studio. Con un tempo di follow-up mediano di 18,2 mesi, la PFS mediana per tutti i pazienti è stata di 29,9 mesi, con il limite inferiore superiore alla soglia predefinita. Il tempo mediano di OS non è stato raggiunto e il tasso di OS a 2 anni è stato dell’88,8%. Nei pazienti con malattia oligo-residuale cranica sottoposti a SBRT cranica, la PFS mediana era di 27,0 mesi. Gli eventi avversi (AE) sono stati gestibili, con polmonite ed esofagite come tossicità più comuni. Un’analisi di corrispondenza del punteggio di propensione ha mostrato un prolungamento significativo della PFS nel gruppo SBRT+TKI rispetto al gruppo TKI da solo. Di conseguenza, la SBRT consolidativa ha mostrato un’efficacia promettente e un profilo di tossicità accettabile nei pazienti con malattia oligo-residuale dopo il trattamento di prima linea con EGFR-TKI di terza generazione. Questo approccio terapeutico potrebbe ritardare la resistenza acquisita e migliorare le prospettive di sopravvivenza.
Mutazioni EGFR e loro influenza sulla resistenza
Gli inibitori della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR-TKI) sono terapie standard di prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in fase avanzata che presenta mutazioni dell’EGFR. Tuttavia, nonostante le terapie ottimali, non tutti i pazienti rispondono positivamente ad esse. La presenza simultanea di mutazioni può contribuire alla resistenza. Lo scopo di uno studio è stato quello di indagare l’impatto delle mutazioni concomitanti sulla prognosi dei pazienti che ricevono un trattamento EGFR-TKI di prima linea per il NSCLC mutato in EGFR [2]. Si tratta di uno studio di coorte retrospettivo in un unico centro che ha incluso pazienti di età pari o superiore a 19 anni con NSCLC avanzato mutato in EGFR, utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS). I partecipanti sono stati trattati con EGFR-TKI come terapia di prima linea. L’endpoint primario era il tempo di interruzione del trattamento (time-to-treatment-discontinuation, TTD). 254 pazienti sono stati inclusi nello studio. Il tipo di tumore più comune era l’adenocarcinoma (98,42%). Tra le co-mutazioni, la mutazione più frequente era TP53 (61,8%). Il TTD complessivo mediano di questa coorte è stato di 17 mesi. Ci sono state differenze nel TTD mediano tra la mutazione EGFR senza TP53 e la mutazione EGFR con TP53 (25 vs. 16 mesi).
Sottogruppo NSCLC in primo piano
Le mutazioni EGFR insolite rappresentano un sottogruppo raro del carcinoma polmonare non a piccole cellule. I dati sull’efficacia di diverse generazioni di inibitori della tirosin-chinasi (TKI) in queste rare mutazioni sono sparsi e limitati a piccole coorti per lo più retrospettive, poiché questi pazienti sono stati solitamente esclusi dagli studi clinici. Una revisione sistematica ha analizzato l’efficacia dei TKI nei pazienti con mutazioni EGFR rare, definite come mutazioni diverse da ex20ins o T790M [3]. I tassi di risposta (RR) per le diverse generazioni di TKI sono stati determinati per le singole mutazioni insolite, per le mutazioni composte e per le classi di mutazioni classiche e di mutazioni che comprimono l’alfa-elica del loop P (PACC). 1836 pazienti di 38 studi sono stati inclusi nell’analisi finale. La maggior parte dei dati disponibili proveniva da pazienti trattati con TKI di prima o seconda generazione. G719X, S768I, E709X, L747X e E709-T710delinsD hanno mostrato RR compresi tra il 47,8% e il 72,3% per i TKI di seconda generazione. La mutazione L861Q ha mostrato un RR del 75% per i TKI di terza generazione. Le mutazioni composte con G719X, E709X o S768I hanno mostrato in modo consistente RR superiori al 50% per i TKI del 2. e 3. Per le mutazioni di tipo classico, i RR per i TKI di prima, seconda e terza generazione erano rispettivamente del 35,4%, 51,9% e 67,9%, mentre per le mutazioni PACC i RR erano rispettivamente del 37,2%, 59,6% e 46,3%.
Questa revisione sistematica sostiene l’uso del TKI di seconda generazione afatinib per le mutazioni G719X, S768I, E709X e L747X e per le mutazioni insolite composte. Per altre mutazioni non comuni, come la L861Q, un TKI di terza generazione come osimertinib sembra essere un’opzione ragionevole, dato il suo profilo di attività e tossicità.
Il rischio di mielosoppressione con le terapie combinate
L’aggiunta della chemioterapia con doppietta di carboplatino (CBCT) agli inibitori della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR-TKI) migliora la sopravvivenza libera da progressione nel NSCLC mutato in EGFR. Tuttavia, entrambe le classi di farmaci sono associate alla mielosoppressione, che si manifesta con neutropenia, anemia e/o trombocitopenia. Sono stati analizzati i tassi di mielosoppressione (di qualsiasi grado) per gli EGFR-TKI da soli e in combinazione con la CBCT [4]. Sedici studi, tra cui 14 studi controllati randomizzati, sono stati inclusi nell’analisi della letteratura. Dodici studi hanno analizzato i trattamenti di prima linea e quattro studi hanno analizzato i trattamenti di seconda linea o i trattamenti successivi. Gli studi inclusi hanno analizzato i TKI di prima e terza generazione. In tutti gli studi, l’incidenza media ponderata di eventi mielosoppressivi di qualsiasi grado per i TKI di prima generazione più CBCT rispetto alla sola CBCT è stata del 63,4% contro il 44,7% per l’anemia, del 61,8% contro il 38,9% per la neutropenia e del 48,2% contro il 35,1% per la trombocitopenia. L’incidenza di eventi mielosoppressivi di qualsiasi grado per i TKI di terza generazione più CBCT rispetto alla sola CBCT è stata del 71,7% contro il 44,7% per l’anemia, dell’88,7% contro il 38,9% per la neutropenia e del 73,6% contro il 35,1% per la trombocitopenia. La combinazione di EGFR-TKI con CBCT porta quindi a tassi più elevati di eventi citopenici rispetto alla sola CBCT o alla monoterapia con TKI. Il rischio era più elevato con i TKI di terza generazione, soprattutto per la neutropenia e la trombocitopenia.
STAS e la sua influenza sulla prognosi
Lo scopo di uno studio era quello di analizzare l’influenza prognostica della diffusione del tumore attraverso gli spazi aerei (STAS) sulla segmentectomia toracoscopica rispetto alla lobectomia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio clinico I [5]. Sono stati inclusi i pazienti che si sono sottoposti a segmentectomia o lobectomia toracoscopica per NSCLC in stadio clinico I presso un importante ospedale toracico tra settembre 2020 e settembre 2023. La sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e la sopravvivenza globale (OS) tra i due metodi sono state valutate mediante un’analisi Kaplan-Meier con test log-rank. Il modello di regressione di Cox è stato utilizzato per analizzare i fattori indipendenti per la sopravvivenza. Sono stati inclusi 785 pazienti, di cui 151 (19,2%) con STAS e 634 (80,8%) senza STAS. Il gruppo STAS-positivo ha mostrato un’invasione vascolare e linfatica significativamente più elevata. Il tempo di follow-up mediano è stato di 25,1 mesi. Nel gruppo senza STAS, non ci sono state differenze di sopravvivenza tra la segmentectomia e la lobectomia (RFS a 3 anni: 77,4% vs. 82,6%; OS a 3 anni: 87,5% vs. 95,3%). Al contrario, i pazienti con STAS sono risultati avere una sopravvivenza più scarsa dopo la segmentectomia rispetto alla lobectomia (RFS a 3 anni: 69,8% vs. 82,7%; OS a 3 anni: 58,4% vs. 89,0%). Nell’analisi multivariabile, la segmentectomia era un fattore prognostico indipendente per la RFS nei pazienti con STAS, così come l’invasione pleurica. Inoltre, la segmentectomia e l’età avanzata erano fattori prognostici indipendenti per la OS nei pazienti con STAS.
Un percorso verso una medicina equa dal punto di vista del genere
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) dei pazienti di sesso maschile con carcinoma polmonare dopo il trattamento anti-PD-1/PD-L1 è significativamente più alta rispetto a quella dei pazienti di sesso femminile. Uno studio si propone di indagare il ruolo e il meccanismo degli estrogeni nell’immunoterapia anti-PD-1/PD-L1 degli adenocarcinomi polmonari [6]. Pertanto, è stata eseguita un’indagine sui livelli di espressione e sulla correlazione di ERβ/SRSF2/PD-L1 e sulla loro relazione con la prognosi dei pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare, sulla base dei chip di tessuto di 159 pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare con dati di follow-up completi e di 515 pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare del database TCGA. È stato creato un modello di tumore polmonare sottocutaneo in topi C57/BL con cellule LLC trattate con terapia anti-PD-1 (pembrolizumab), dove sono state registrate le curve di crescita dei diversi gruppi di tumori e sono stati misurati il volume e la massa del tumore finale. Sono stati utilizzati IHC, WB, qPCR e citometria a flusso per verificare ulteriormente il meccanismo di ERβ basato su SRSF2 nelle differenze di genere nell’immunoterapia dell’adenocarcinoma polmonare con anti-PD-1.
La colorazione immunoistochimica del chip tissutale e il database TCGA mostrano che esiste una correlazione significativa tra ERβ, SRSF2 e PD-L1, e un livello elevato di ERβ o PD-L1 è associato a una prognosi sfavorevole. L’E2 e l’ERβ mediano l’aumento dell’espressione di PD-L1 da parte di SRSF2 e aumentano la proliferazione, la migrazione e l’invasione delle cellule H1299, mentre il silenziamento di SRSF2 o fulvestrant ha l’effetto opposto. L’E2 può promuovere la crescita degli adenocarcinomi polmonari nei topi. Dopo il trattamento con pembrolizumab, i topi maschi hanno una PFS più lunga, ma le femmine hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento. È stato quindi dimostrato che l’E2 e l’ERβ, che regolano SRSF2 e regolano l’espressione di PD-L1, potrebbero essere un meccanismo per le differenze specifiche di genere nell’efficacia dell’immunoterapia anti-PD-1/PD-L1.
Non trascuri il metabolismo osseo
Recenti scoperte mostrano il ruolo endocrino dello scheletro nella regolazione dell’omeostasi del glucosio in tutto il corpo. Uno studio ha ora analizzato il metabolismo del glucosio osseo individuale e la sua integrazione in una rete nei pazienti con cancro al polmone prima e dopo il trattamento [7]. Sono stati studiati i collegamenti tra il metabolismo del glucosio delle ossa e la progressione del cancro al polmone, nonché i risultati del trattamento. I dati sono stati ottenuti dallo studio ACRIN 6668 su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, dall’Archivio di Imaging del Cancro . Sono stati selezionati 34/242 pazienti in stadio IIIB. Per misurare il metabolismo del glucosio osseo, sono state analizzate scansioni dinamiche PET/CT dell’intero corpo con 18F-FDG prima e dopo il trattamento. Nei pazienti trattati dopo il trattamento, il picco SUV nei polmoni era significativamente più basso rispetto ai pazienti prima del trattamento. SUV e HU differivano significativamente tra le singole ossa all’interno di ciascun gruppo. Confrontando i gruppi, sono state riscontrate differenze significative nello sterno (SUV inferiore) dopo il trattamento. Le reti PET e TC prima del trattamento hanno mostrato tre diversi cluster. Le reti post-trattamento presentavano tre cluster meno pronunciati. Ci sono state differenze significative nell’aspettativa di vita tra i cluster nella rete pre-trattamento PET, con l’aspettativa di vita più alta nei cluster due e tre rispetto al cluster uno. Questo effetto non è stato osservato nei cluster dopo il trattamento PET. Questo studio ha dimostrato che il picco SUV nel polmone è diminuito in modo significativo dopo la chemioterapia, suggerendo che il trattamento ha ridotto la captazione del glucosio nel sito del tumore primario. L’analisi della rete ha indicato un cambiamento nei profili del metabolismo osseo dei pazienti, con un effetto omogeneizzante del trattamento sulle reti PET. Le differenze nell’aspettativa di vita tra i cluster prima del trattamento suggeriscono che alcuni profili metabolici ossei iniziali possono essere correlati alla durata della sopravvivenza.
Congresso: Congresso europeo sul cancro del polmone (ELCC) 2024
Letteratura:
- Zhou Y, et al: Radioterapia stereotassica consolidativa nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico EGFR-mutante che riceve in prima linea inibitori della tirosin-chinasi EGFR di terza generazione: uno studio prospettico, multicentrico, di fase II. Poster 14P. Congresso europeo sul cancro del polmone (ELCC), 20-23 marzo 2024, Praga.
- Kim J, et al: Valutazione della co-mutazione nel carcinoma polmonare non a piccole cellule mutante in EGFR mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS): studio retrospettivo di coorte in Corea del Sud. Poster 22P. Congresso europeo sul cancro del polmone (ELCC), 20-23 marzo 2024, Praga.
- Borgeaud M, et al: Mutazioni non comuni del dominio della chinasi di EGFR e risposte agli inibitori di EGFR: una revisione sistematica. Poster 30P. Congresso europeo sul cancro del polmone (ELCC), 20-23 marzo 2024, Praga.
- Girard N, et al: Rischio di mielosoppressione da inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico-tirosina chinasi, chemioterapia con carboplatino o entrambi nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) mutato EGFR. Poster 31P. Congresso europeo sul cancro del polmone (ELCC), 20-23 marzo 2024, Praga.
- Petersen RH, et al: La diffusione del tumore attraverso gli spazi aerei è un fattore determinante per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio clinico I: segmentectomia toracoscopica vs lobectomia. Poster 117P. Congresso europeo sul cancro del polmone (ELCC), 20-23.03.2024, Praga.
- Tang H, et al: Il ruolo e il meccanismo del recettore estrogenico beta basato su SRSF2 nelle differenze di genere dell’immunoterapia dell’adenocarcinoma polmonare con anti-PD-1. Poster 119P. Congresso europeo sul cancro del polmone (ELCC), 20-23 marzo 2024, Praga.
- Ronghe R, et al: L’imaging PET del corpo intero per studiare il metabolismo osseo nei pazienti con cancro al polmone prima e dopo il trattamento. Congresso europeo sul cancro al polmone (ELCC), 20-23 marzo 2024, Praga.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(3): 24-25 (pubblicato il 3.7.24, prima della stampa)
