Come ogni anno, il Congresso ASH si è svolto nell’intenso periodo pre-natalizio. Questa volta, gli esperti di ematologia e oncologia si sono incontrati a San Diego. Anche il mieloma multiplo è stato un argomento importante nel 2016. Si è parlato di trapianto autologo di cellule staminali. Procedure come il trapianto in tandem o il consolidamento esteso sono forse superiori alla terapia di mantenimento con la sola lenalidomide? E la qualità della vita non risente comunque della prosecuzione della terapia attiva? Nuovi studi possono chiarire in parte queste domande.
Gli studi di fase III [1–3] dimostrano che la terapia di mantenimento con lenalidomide può migliorare la sopravvivenza libera da progressione e, in alcuni casi, la sopravvivenza globale nei pazienti con mieloma multiplo dopo il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche.
All’ASH 2016, è stato presentato un ampio studio randomizzato sul trapianto chiamato StaMINA dagli Stati Uniti, che ha testato ulteriori interventi nel contesto del trapianto di cellule staminali autologhe rispetto alla variante sopra menzionata. Tutti i bracci sono stati sottoposti a terapia di mantenimento con lenalidomide alla dose orale massima tollerata di 5-15 mg/d fino alla progressione (con modifiche della dose per le tossicità). L’età mediana era di 57 anni. I pazienti erano in terapia iniziale da un anno o meno (in oltre la metà si trattava di una combinazione di bortezomib, lenalidomide e desametasone, nel 15% di ciclofosfamide-bortezomib-desametasone) e non potevano mostrare progressione.
- Nel braccio 1, 254 pazienti hanno ricevuto melfalan 200 mg/m2 in preparazione al trapianto di cellule staminali emopoietiche e quattro cicli di consolidamento RVD (lenalidomide 15 mg/d nei giorni 1-14, desametasone 40 mg/d nei giorni 1, 8 e 15 e bortezomib 1,3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 21 giorni).
- Nel braccio 2, 247 pazienti hanno ricevuto un cosiddetto trapianto di cellule staminali in tandem (secondo trapianto 60-180 giorni dopo il primo) con melfalan 200 mg/m2.
- Nel braccio 3, 257 pazienti hanno ricevuto un singolo trapianto di cellule staminali (più melfalan 200 mg/m2).
La variante semplice è sufficiente
L’endpoint primario dello studio di fase III, la sopravvivenza libera da progressione dopo 38 mesi, non ha mostrato differenze significative tra i bracci. Nell’ordine, la PFS calcolata è stata del 57%, 56% e 52%. Lo stesso trend è stato riscontrato per la sopravvivenza globale (endpoint secondario): 86%, 82% e 83%. Inoltre, non ci sono state differenze rilevanti nella mortalità associata al trattamento – il tasso è stato complessivamente basso (mentre la sopravvivenza globale è stata elevata in tutti e tre i bracci, come già detto).
La probabilità di un secondo tumore era del 6%, 5,9% e 4%, rispettivamente, che è stata descritta come coerente con gli studi precedenti.
Ci sono state differenze rilevanti nella compliance: complessivamente, il 12%, il 32% e il 5% rispettivamente non erano conformi alla terapia assegnata dopo il primo trapianto. Quindi solo il secondo trapianto non poteva essere effettuato in un terzo dei casi.
Attualmente è in corso un follow-up a lungo termine dello studio. Resta da vedere se un sottogruppo di pazienti potrà beneficiare del trapianto tandem. Al momento, tale beneficio sembra essere altamente marginale.
Nel complesso, i dati suggeriscono che meno è meglio. Un secondo trapianto o un consolidamento prolungato con più chemioterapia non hanno portato alcun beneficio. Anche se si attendono ancora analisi di sottogruppo più dettagliate, si tratta di una notizia importante, anche per i pazienti, secondo diversi esperti presenti al congresso. Il trapianto, in particolare, può essere una procedura stressante e costosa per le persone colpite. La questione del consolidamento ampliato sarà certamente un argomento di discussione, poiché ci sono anche risultati che puntano in una direzione positiva.
Lo studio Myeloma XI
Una cosa è certa: La terapia di mantenimento con lenalidomide è efficace, e non solo nei pazienti candidati al trapianto. Myeloma XI, uno studio di fase III presentato anch’esso all’ASH 2016, ha nuovamente analizzato la sopravvivenza libera da progressione in un ampio campione di mieloma multiplo sintomatico di nuova diagnosi dopo la terapia di induzione con talidomide o lenalidomide più ciclofosfamide e desametasone – seguita da trapianto con 200 mg/m2 di melfalan per i soggetti eleggibili al trapianto. Questi hanno ricevuto la terapia di mantenimento con lenalidomide 100 giorni dopo, mentre i coetanei non trapiantati l’hanno ricevuta dopo la risposta massima. La dose era di 10 mg/d in cicli di 21/28 giorni – erano consentiti aggiustamenti della dose.
A un totale di 857 partecipanti è stata somministrata la terapia di mantenimento. L’obiettivo era ora quello di confrontare i valori di sopravvivenza con i 693 pazienti dello studio che non avevano ricevuto alcuna terapia di mantenimento.
Beneficio confermato
I dati intermedi dopo 26 mesi di follow-up parlano chiaramente della prima strategia:
- La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 37 contro 19 mesi. Rispetto a nessuna terapia di mantenimento, il mantenimento ha ridotto il rischio di progressione di un significativo 55% (HR 0,45; 95% CI 0,39-0,52). Valori significativi sono stati riscontrati sia nel gruppo dei trapiantati che in quello dei non trapiantati (riduzione del rischio del 54 e 56% a 60 e 26 mesi di PFS mediana, rispettivamente).
- I risultati erano indipendenti dalla risposta o dalla terapia di induzione ed erano evidenti in diversi gruppi di rischio.
- Il 21,5% ha interrotto la terapia con lenalidomide a causa di tossicità. Nei pazienti che hanno ricevuto lenalidomide per più di un anno, il beneficio è stato particolarmente pronunciato rispetto a coloro che hanno dovuto interrompere la terapia con lenalidomide un anno prima (per altri motivi, non a causa della progressione) – il rischio di progressione è stato ridotto di ben il 65%. Questo è stato dimostrato dalle prime analisi esplorative.
- Gli eventi avversi di grado 3 e 4 hanno incluso neutropenia (35%), trombocitopenia (7,4%), anemia (4,4%), neuropatia periferica (1,4%). Sono stati osservati 72 tumori primari secondari (SPM) (48 dei quali nel gruppo di mantenimento). Il tromboembolismo venoso si è verificato nel 2,3% dei casi.
E la qualità della vita?
Fondamentalmente, la terapia di mantenimento comporta sempre il rischio di influenzare negativamente la qualità di vita legata alla salute. Tuttavia, ci sono relativamente pochi studi nel campo del mieloma multiplo che hanno esaminato questo aspetto della terapia di mantenimento in modo più dettagliato, soprattutto dopo il trapianto di cellule staminali autologhe.
Pertanto, all’ASH 2016 sono state presentate nuove scoperte in merito, in particolare da un’ampia coorte statunitense, osservata prospetticamente, di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che, dopo la terapia di induzione più il trapianto di prima linea, erano stati sottoposti a terapia di mantenimento (compresa la lenalidomide da sola), alla lenalidomide da sola o a nessun mantenimento, che non è stato definito con maggiore precisione. C’erano 238, 167 e 138 persone nei rispettivi bracci, con un’età mediana di 60 anni (il 61% erano uomini, il 64% aveva un ECOG performance status di 0/1 e il 56% soffriva di un tumore in stadio ISS I/II). I pazienti con terapia di mantenimento avevano già ricevuto la terapia tripla più spesso come induzione (64%, 66% e 51%).
Qualità di vita comparabile
La qualità della vita è stata valutata con l’indice EQ-5D. Gli endpoint secondari erano la Valutazione Funzionale della Terapia Antitumorale-Mieloma Multiplo (FACT-MM) e il Brief Pain Inventory (BPI). In media, la terapia di mantenimento è durata 23 mesi nel primo gruppo, non meglio definito, e 24,4 mesi in quello che assumeva solo lenalidomide.
In media, i pazienti di ciascun braccio hanno completato il questionario EQ-5D su questo argomento circa cinque volte. I punteggi della qualità di vita al basale erano comparabili nei tre gruppi e variavano da 0,75 a 0,76 sull’EQ-5D.
Anche dopo il trapianto e con la terapia di mantenimento, i valori dei tre punteggi citati non differivano significativamente da quelli del gruppo senza terapia di mantenimento (tab. 1) – un risultato che può incoraggiare i pazienti a proseguire la terapia attiva.
Fonte: 58° Meeting ed Esposizione Annuale ASH, 3-6 dicembre 2016, San Diego
Letteratura:
- Attal M, et al: Mantenimento della lenalidomide dopo il trapianto di cellule staminali per il mieloma multiplo. N Engl J Med 2012 10 maggio; 366(19): 1782-1791.
- McCarthy PL, et al: Lenalidomide dopo il trapianto di cellule staminali per il mieloma multiplo. N Engl J Med 2012 10 maggio; 366(19): 1770-1781.
- Palumbo A, et al: Trapianto autologo e terapia di mantenimento nel mieloma multiplo. N Engl J Med 2014 Sep 4; 371(10): 895-905.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2017; 5(1): 30-33
