Les études sur les anticorps se liant à l'α-synucléine ont été décevantes

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative chronique et évolutive dont la symptomatologie motrice peut rapidement entraîner une forte dégradation de la qualité de vie si elle n’est pas traitée. Actuellement, il n’existe que des thérapies visant à améliorer les symptômes. D’un point de vue pathogénique, la maladie de Parkinson se caractérise par des dépôts d’alpha-synucléine dans le cerveau. On espérait donc qu’en empêchant ces agrégations de protéines, on pourrait également freiner la progression de la maladie. Deux anticorps utilisant ce principe d’action ont maintenant déçu dans les études. La recherche d’un traitement causal doit néanmoins être poursuivie à un rythme soutenu, explique le professeur Lars Timmermann, directeur adjoint de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM). Président de la DGN.

Dans la maladie de Parkinson, les cellules nerveuses de la substantia nigra sont détruites. Il en résulte un manque de dopamine dans le cerveau, un neurotransmetteur nécessaire à la transmission des stimuli nerveux. Les ordres du cerveau aux muscles ne parviennent qu’avec retard, de manière incomplète ou pas du tout en cas de déficit en dopamine. C’est ainsi qu’apparaissent les symptômes moteurs typiques de la maladie de Parkinson, la réduction de la mobilité, la raideur des muscles et les tremblements au repos. On ne sait pas encore exactement ce qui provoque la mort des cellules nerveuses dans la substantia nigra. Jusqu’à présent, on pensait que les dépôts d’α-synucléine pouvaient être à l’origine du processus dégénératif, car les corps de Lewy typiques de la maladie, des inclusions rondes dans le cytoplasme des neurones, sont constitués d’α-synucléine. C’est pourquoi l’espoir était grand d’avoir entre les mains un traitement causal de la maladie de Parkinson grâce aux anticorps se liant à l’α-synucléine. Cet espoir a toutefois été déçu. Deux études de phase 2 randomisées et contrôlées par placebo, publiées en milieu de semaine dernière dans The New England Journal of Medicine/NEJM, ont montré que deux anticorps différents se liant à l’α-synucléine, le cinpanemab et le prasinezumab, n’avaient pas d’effet notable chez les patients aux premiers stades de la maladie de Parkinson, que ce soit sur la progression clinique de la maladie ou sur les modifications de l’imagerie cérébrale.

Dans la première étude [1], le cinpanemab a été administré contre placebo selon un schéma 2:1:2:2. L’effet du médicament a été comparé à l’administration de 250 mg, 1.250 mg, 3.500 mg et d’un placebo toutes les quatre semaines pendant 52 semaines. Au total, 357 patients ont été inclus dans l’étude. Il devrait être suivi d’une prolongation en aveugle de la dose pendant 112 semaines. Cependant, après l’évaluation intermédiaire de la semaine 72, l’étude a été interrompue prématurément en raison du manque d’efficacité de la substance. Le critère d’évaluation principal était les changements à 52 et 72 semaines sur l’échelle unifiée d’évaluation de la maladie de Parkinson (MDS-UPDRS), une échelle d’observation clinique de l’évolution. Secondairement, des modifications ont été apportées au moyen de
sous-échelles MDS-UPDRS ainsi qu’en imagerie fonctionnelle (DaT-SPECT) ont été étudiées. Les changements sur l’échelle MDS-UPDRS (plus le score est élevé, plus l’état clinique est mauvais) étaient de 10,8 dans le groupe témoin, 10,5 dans le groupe 250 mg, 11,3 dans le groupe 1.250 mg et 10,9 dans le groupe 3.500 mg après la semaine 53. Les résultats n’étaient donc pas significativement différents. Aucune différence n’a non plus été constatée en ce qui concerne les critères d’évaluation secondaires. Les effets secondaires fréquents sous cinpanemab étaient des céphalées, des rhinopharyngites et des chutes.

Les résultats de l’étude sur le prasinezumab [2], menée selon un schéma 1:1:1, ont été tout aussi décevants. 316 patients ont reçu soit un placebo par voie intraveineuse, soit du prasinezumab par voie intraveineuse à des doses de 1 500 mg ou 4 500 mg. Ici aussi, le critère d’évaluation principal était les changements dans l’UPDRS des SMD et le critère d’évaluation secondaire était la perte de neurones dopaminergiques évaluée par scintigraphie cérébrale du transporteur de la dopamine (DaT-SPECT). Après 52 semaines, les changements sur l’UPDRS des SMD étaient de 9,4±1,2 dans le groupe placebo, de 7,4±1,2 dans le groupe verum à faible dose (1.500 mg) et de 8,8±1,2 dans le groupe verum à forte dose (4.500 mg), ce qui n’était pas significatif. Il n’y avait pas non plus de différences substantielles en termes d’imagerie. Une petite lueur d’espoir s’est toutefois dessinée : l’étude a été divisée en trois phases (phase 1 : semaines 0-52, phase 2 : semaines 56-104 et phase 3 : suivi continu) : une poursuite continue sur 5 ans) et comme le souligne l’auteur de l’éditorial d’accompagnement dans le NEJM [3], une indication a été trouvée en phase 3 selon laquelle l’administration de prasinezumab à faible dose pourrait ralentir la progression du critère d’évaluation secondaire, – et il motive la communauté des chercheurs à poursuivre les travaux d’étude sur cette approche thérapeutique en citant Churchill : “Le succès est la capacité de passer d’un échec à un autre sans perdre son enthousiasme.”

“Il est également possible que l’α-synucléine ne soit qu’un biomarqueur de la maladie, mais pas son agent pathogène – et qu’une thérapie ciblée contre l’α-synucléine soit donc vaine”, déclare le professeur Lars Timmermann, de Marburg, vice-président de l’association des médecins allemands. président de la DGN. La même chose a été observée dans la maladie d’Alzheimer, où les études menées avec un anticorps qui détruit la bêta-amyloïde dans le cerveau, l’agent supposé responsable de la maladie, n’ont pas pu montrer d’effet. Alors qu’on y spéculait encore sur le fait que la substance avait été utilisée trop tard dans les études, on a testé dans les deux études actuelles les anticorps se liant à l’α-synucléine exclusivement sur des patients à un stade précoce de la maladie de Parkinson. “Les données dont nous disposons maintenant sont donc relativement décevantes : s’il y avait eu une chaîne de cause à effet entre l’α-synucléine et la progression de la maladie de Parkinson, les résultats auraient dû être positifs, du moins en ce qui concerne la tendance”, explique le spécialiste de la maladie de Parkinson de Marburg.

M. Timmermann n’est toutefois pas totalement pessimiste : “Actuellement, des recherches sont également menées sur ce que l’on appelle les “petites molécules” et les approches thérapeutiques basées sur l’ARN afin d’empêcher les agrégations de protéines prétendument pathogènes. Il reste à voir si ces substances auront éventuellement plus d’effet”. De plus, bien que l’on parle de “la” maladie de Parkinson, celle-ci cache de nombreux tableaux cliniques différents avec des évolutions différentes. L’un des objectifs devrait donc être de mieux classifier les sous-types et de tester les options thérapeutiques sur les différents types de maladie. “Une étude sur un médicament anticancéreux efficace pour un type de tumeur serait probablement aussi négative si l’on incluait des patients cancéreux atteints de différentes tumeurs. La recherche d’un traitement causal de la maladie de Parkinson devrait donc être poursuivie à marche forcée”.

Littérature
[1] Lang AE, Siderowf AD, Macklin EA, Poewe W, Brooks DJ, Fernandez HH, Rascol O, Giladi N, Stocchi F, Tanner CM, Postuma RB, Simon DK, Tolosa E, Mollenhauer B, Cedarbaum JM, Fraser K, Xiao J, Evans KC, Graham DL, Sapir I, Inra J, Hutchison RM, Yang M, Fox T, Budd Haeberlein S, Dam T ; SPARK Investigators. Essai du cinpanemab dans la maladie de Parkinson précoce. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):408-420. doi : 10.1056/NEJMoa2203395. PMID : 35921450.

[2] Pagano G, Taylor KI, Anzures-Cabrera J, Marchesi M, Simuni T, Marek K, Postuma RB, Pavese N, Stocchi F, Azulay JP, Mollenhauer B, López-Manzanares L, Russell DS, Boyd JT, Nicholas AP, Luquin MR, Hauser RA, Gasser T, Poewe W, Ricci B, Boulay A, Vogt A, Boess FG, Dukart J, D’Urso G, Finch R, Zanigni S, Monnet A, Pross N, Hahn A, Svoboda H, Britschgi M, Lipsmeier F, Volkova-Volkmar E, Lindemann M, Dziadek S, Holiga Š, Rukina D, Kustermann T, Kerchner GA, Fontoura P, Umbricht D, Doody R, Nikolcheva T, Bonni A ; PASADENA Investigators and Prasinezumab Study Group. Essai du prasinezumab dans la maladie de Parkinson à un stade précoce. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):421-432. doi : 10.1056/NEJMoa2202867. PMID : 35921451.

[3] Whone A. Traitement par anticorps monoclonaux dans la maladie de Parkinson – La fin ? N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):466-467. doi : 10.1056/NEJMe2207681. PMID : 35921458.