Nouvelle autorisation dans le domaine de la médecine moléculaire de précision

Le traitement ciblé associant encorafénib et binimétinib est également disponible depuis peu en Suisse pour les adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation ^BRAFV600. L’autorisation de mise sur le marché est basée sur l’étude Columbus, dans laquelle le critère d’évaluation principal de la survie sans progression ainsi que plusieurs critères d’évaluation secondaires ont été atteints.

Reinhard Dummer, directeur adjoint de la clinique de dermatologie et directeur du centre des tumeurs cutanées de l’hôpital universitaire de Zurich et premier auteur de l’étude pivot COLUMBUS, lors d’un point de presse organisé par Pierre Fabre sur la base de données récentes. L’inhibition de BRAF-MEK (^BRAFTOVI® et ^MEKTOVI®) a été approuvée aux États-Unis en juillet 2018 et dans l’UE deux mois plus tard. Depuis décembre 2019, la thérapie combinée est désormais disponible en Suisse [1–3]. Après une longue période d’absence de progrès significatifs dans la recherche d’options thérapeutiques pour le mélanome à mutation BRAF, plusieurs inhibiteurs de BRAF et de MEK ainsi que des immunothérapies ont reçu une autorisation de mise sur le marché en Europe depuis 2011. L’association thérapeutique encorafénib/binimétinib, désormais disponible en Suisse, s’est révélée efficace et bien tolérée dans le mélanome avancé muté ^BRAFV600. Il s’agit d’une nouvelle étape importante dans le développement des options de traitement de la médecine moléculaire de précision en oncologie, qui a considérablement amélioré la probabilité de survie des patients.

L’association produit de meilleurs effets que la monothérapie

L’efficacité et la sécurité ont été évaluées dans l’étude de phase III randomisée, ouverte et contrôlée activement COLUMBUS [4]. L’étude a porté sur 577 patients atteints d’un mélanome malin localement avancé, non résécable ou métastatique, avec mutation du gène ^BRAFV600(sous-type V600 E ou K). L’encorafénib 450 mg (une fois par jour) et le binimétinib 45 mg (deux fois par jour) ont été comparés à l’encorafénib 300 mg en monothérapie (une fois par jour) et au vémurafénib 960 mg en monothérapie (deux fois par jour). Le professeur Dummer, directeur et premier auteur de l’étude COLUMBUS, souligne que le dosage beaucoup plus élevé d’encorafénib est possible lorsqu’il est associé à l’inhibiteur de la MEK, car contrairement à la condition de monothérapie, il n’y a pas d’augmentation dose-dépendante des effets secondaires, ce qui s’explique par le mécanisme biologique d’activation paradoxale de la voie de transmission du signal [1]. La randomisation entre les trois bras de traitement a été effectuée selon un rapport 1:1:1. Bien qu’un traitement préalable par immunothérapie ait été autorisé dans le cadre d’un traitement avancé/métastasé, plus de 90% des patients ont reçu le traitement de l’étude en première ligne, a expliqué le professeur Dummer [1,4].

Résultats de l’étude COLUMBUS

Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (PFS) après évaluation centrale sous le traitement combiné par rapport à la monothérapie par vémurafénib. Le critère d’évaluation secondaire le plus important était la PFS sous traitement combiné par rapport à l’encorafénib en monothérapie et au vémurafénib. Avec une PFS médiane sous thérapie combinée ciblée de 14,9 mois, Encorafenib plus binimetinib était significativement supérieur au vemurafenib en monothérapie (7,3 mois) (HR : 0,54 ; IC 95% : 0,41-0,71 ; p<0,0001) et a également obtenu de meilleurs résultats que l’encorafénib seul (9,6 mois ; HR : 0,68 ; IC à 95% : 0,52-0,90 ; p<0,007) [4].

En ce qui concerne la survie globale (OS), la médiane de l’association a été de 33,6 mois, contre 16,9 mois pour le vémurafénib (HR : 0,61 ; IC à 95% : 0,47-0,79 ; p nominal<0,0001) [5]. Les données montrent également que les immunothérapies ultérieures n’ont apparemment pas eu d’impact sur les résultats de l’OS dans l’étude, car la monothérapie par vémurafénib dans le bras comparateur a donné des résultats très cohérents par rapport aux études précédentes, a déclaré le professeur Dummer. La survie globale médiane, l’intervalle médian sans progression et le taux de réponse sont très constants dans les trois grandes études avec le vémurafénib comme contrôle (COLUMBUS I, COMBI-v, coBRIM) [1].

Bonnes données à long terme sur une période de quatre ans

Dans un suivi récent présenté au congrès de l’ASCO, les données ont été réévaluées après 48,8 mois de suivi [6]. La différence de PFS est restée constante par rapport aux évaluations précédentes, avec une médiane de 14,9 contre 7,3 mois (HR : 0,51 ; IC à 95% : 0,39-0,67) [4,5]. L’OS sous traitement combiné était de 33,6 mois en moyenne (IC à 95% : 24,4-39,2). En revanche, les patients traités par le vémurafénib en monothérapie ont survécu pendant une durée médiane de 16,9 mois (IC à 95% : 14,0-24,5). “Sur la période d’observation prolongée de quatre ans, il apparaît que les courbes de survie de ^BRAFTOVI® plus ^MEKTOVI® et du vémurafénib restent nettement distinctes”, a expliqué M. Dummer. Dans l’ensemble, la probabilité de survie à quatre ans était de 39% contre 25% (HR : 0,61 ; IC à 95% : 0,48-0,79).

Les événements indésirables les plus fréquents (tous grades confondus) sous traitement combiné sont restés pratiquement inchangés après quatre ans. Il s’agissait de nausées (44%), diarrhée (39%), vomissements (32%), fatigue (30%), arthralgie (29%), augmentation de la créatine phosphokinase (26%), maux de tête (26%) et constipation (25%). Des manifestations typiques de la substance nécessitant une surveillance régulière, telles qu’une photosensibilité accrue ou une pyrexie, ont été observées avec une fréquence plutôt faible sous encorafenib plus binimetinib [6]. D’autres réactions cutanées, principalement induites par les inhibiteurs de BRAF en tant qu’effets secondaires, sont également moins prononcées en cas de traitement combiné qu’en cas de monothérapie [1]. Le professeur Dummer a ajouté : “Les effets secondaires sous traitement combiné sont bien maîtrisés dans la pratique”.

Espérance de vie plus longue qu’avec les options de traitement actuelles

Jusqu’à il y a 10 ans, on pouvait s’attendre à une survie globale médiane de seulement 8,5 mois malgré le traitement, ce qui a changé entre-temps [7,8]. “La survie à long terme devient de plus en plus un objectif thérapeutique réaliste”, a souligné le professeur Dummer. Outre les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, l’introduction des inhibiteurs de BRAF et de MEK il y a quelques années a constitué une étape importante pour le pronostic des patients concernés – cette option thérapeutique est désormais bien établie. L’association d’inhibiteurs de BRAF et de MEK améliore les taux de réponse ainsi que la survie globale, tout en réduisant de nombreuses toxicités par rapport à la monothérapie, ce qui permet une longue durée de traitement à une intensité de dose élevée [9,10].

Source : Pierre Fabre

Littérature :

Dummer R : Exposé, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Hôpital universitaire de Zurich, Clinique dermatologique,
Suppléant Directeur de la clinique et directeur du Centre du cancer de la peau, Pierre Fabre Conférence de presse, 12/12/2019
Information professionnelle ^BRAFTOVI®, sur www.swissmedicinfo.ch, dernière consultation 06.01.2020.
Information professionnelle ^MEKTOVI®, sur www.swissmedicinfo.ch, dernière consultation 06.01.2020.
Dummer R, et al : Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib chez les patients atteints de mélanome BRAF mutant (COLUMBUS) : une étude multicentrique, en ouvert, randomisée de phase 3. Lancet Oncol 2018 ; 19(5) : 603-615.
Dummer R, et al. : Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS) : a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018 ; 19(10) : 1315-1327.
Liszkay G, et al : Update on Overall Survival in COLUMBUS : A randomized phase III trial of encorafenib (ENCO) plus binimetinib (BINI) versus vemurafenib (VEM) or ENCO in patients with BRAF V600-mutant melanoma. J Clin Oncol 2019 ; 37 (suppl) : Abstr 9512 et présentation d’affiche.
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