Anticoagulation chez les patients atteints d'insuffisance rénale et de fibrillation auriculaire

Le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique est fortement accru chez les patients souffrant d’insuffisance rénale et de fibrillation auriculaire. Aux stades II et III de l’insuffisance rénale, les DOAK sont une bonne alternative aux antagonistes de la vitamine K ; avec une réduction constante des embolies systémiques et des AVC ischémiques (dabigatran uniquement), les DOAK entraînent moins de complications hémorragiques. Au stade III, une réduction de la dose est recommandée pour tous les DOAK. Aux stades IV et V de l’insuffisance rénale, les complications hémorragiques constituent un risque important. L’apixaban, le rivaroxaban et l’edoxaban sont approuvés pour le stade IV à dose réduite, mais le manque de données ne permet pas de recommander un nouveau traitement par ces substances. Pour le stade V de l’insuffisance rénale, il y a une contre-indication pour tous les DOAK et pour les antagonistes de la vitamine K. Les patients doivent être informés de cette contre-indication. Si un traitement anticoagulant est néanmoins envisagé, il doit être évalué en fonction du risque individuel d’accident vasculaire cérébral et de saignement.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est une limitation irréversible de la fonction rénale, dans laquelle la fonction de filtration du rein est réduite et les produits de dégradation du métabolisme des protéines ne sont pas suffisamment éliminés. Les substances toxiques telles que la créatinine, l’urée et l’acide urique s’accumulent en forte concentration dans le sang, ce qui entraîne un déséquilibre de l’eau et des électrolytes. Dès l’âge de 30 ans, la prévalence de l’INC est de 7,2% [1]. A partir de 70 ans, la prévalence passe à environ 37,8%, ce qui en fait un problème de santé mondial. L’IRC est définie par la réduction du débit de filtration glomérulaire (DFG) ainsi que par l’albuminurie et la protéinurie [2].

De manière générale, il convient de garder à l’esprit qu’il existe différentes méthodes de détermination du DFG. Pour évaluer le risque, les stades de l’IRC sont classés en cinq catégories en fonction du DFG et de la protéinurie (tableau 1) [2]. La détermination du DFG physiologique par une analyse d’urine sur 24 heures est certes précise, mais peu pratique. C’est pourquoi, en pratique clinique quotidienne, on utilise le DFG calculé ou estimé (DFGe calculé par Cockroft-Gault, étude MDRD ou CKD-EPI) [2] qui, en raison des différentes formules de calcul, peut différer selon la méthode de calcul, en particulier aux stades supérieurs de l’insuffisance rénale.

La fibrillation auriculaire non valvulaire (FAV) est un trouble du rythme cardiaque intermittent ou permanent, caractérisé par une activité désordonnée des oreillettes, qui ne provient pas de la valve mitrale. Sur la base de la classification NYHA de l’insuffisance cardiaque, le stade est divisé en quatre niveaux en fonction des symptômes et de la gêne occasionnée par la FVC (tableau 2). La prévalence de la FHV est d’environ 1%, répartie entre 0,5% de la population âgée de 50 à 59 ans et jusqu’à 18% chez les personnes âgées de plus de 85 ans [3].

Lien entre l’insuffisance rénale et la fibrillation auriculaire

Certaines études ont déjà montré le lien entre l’IRC et l’augmentation de la prévalence de la FHV. L’insuffisance rénale est considérée comme un autre facteur de risque de FHV, en plus de l’hypertension artérielle [4]. L’IRC et la FHV, en tant que maladies indépendantes mais surtout en association, sont associées à un taux de mortalité plus élevé [5]. Une publication portant sur 387 patients atteints de FHV a montré que le eGFR et le score CHADS2 sont des prédicteurs indépendants de maladie cardiovasculaire et de mortalité [6]. Ainsi, la FHV et l’ICN sont associées à un taux de mortalité plus élevé. En outre, on constate une augmentation de la prévalence due à l’âge des patients, une influence de l’insuffisance rénale sur l’apparition de la FHV et un taux de mortalité plus élevé chez les patients souffrant d’IRC et de FHV.

Interaction entre l’insuffisance rénale, la fibrillation auriculaire et l’AVC

L’HVF est la cause la plus fréquente d’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique. Les ischémies cérébrales cardio-emboliques dues à la seule fibrillation auriculaire sont responsables d’environ 20 à 25% de tous les accidents vasculaires cérébraux [7,8]. Dans une méta-analyse récente, la fréquence de la FHV nouvellement détectée après un accident ischémique transitoire (AIT) ou un AVC était de 23,7% [9]. Les AVC emboliques causés par une FHV sont non seulement plus importants que ceux causés par une micro ou macroangiopathie, mais ils sont également associés à des déficits neurologiques de haut niveau et à une mortalité accrue de 20-25% dans les 30 premiers jours [10]. Ce risque augmente encore en présence d’une IRC, en raison des relations mentionnées ci-dessus. Avec un DFGe réduit, le risque d’AVC cardio-embolique augmente à 39% [11]. Plusieurs études montrent que l’IRC doit être considérée comme une cause de FHV, mais que l’apparition d’une insuffisance rénale nécessitant une dialyse est également associée à des taux élevés de FHV [4,12,13]. Une analyse de cohorte danoise sur cinq ans chez des patients atteints d’une FHV non valvulaire et d’une IRC nécessitant une dialyse a confirmé que ces patients (score CHA2DS2-VASc ≥2) avaient un risque 5,5 fois plus élevé d’AVC ischémique et d’événements thromboemboliques [14].

Antagonistes de la vitamine K

Les antagonistes de la vitamine K sont des médicaments anticoagulants qui inhibent la production de facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K (facteurs II, VII, IX et X). La warfarine, la phenprocoumone et l’acénocoumarol en sont des exemples. La posologie est individuelle et est adaptée à la coagulation actuelle (INR). Les effets ne se font généralement sentir qu’après quelques jours et durent jusqu’à cinq jours. Chez les patients en bonne santé rénale atteints d’HVF et présentant un score CHA2DS2-VASc ≥1, un traitement par antagonistes de la vitamine K (INR cible : 2-3) est considéré comme le traitement le plus efficace pour la prévention des AVC ischémiques (figure 1), alors qu’un traitement par inhibiteurs de la fonction plaquettaire ne peut pas être recommandé [15].

En revanche, la question est plus complexe pour les patients souffrant d’une IRC. Même si des antagonistes de la vitamine K ont été régulièrement utilisés chez ces patients au cours des dernières décennies, ils sont contre-indiqués conformément aux dispositions de l’autorisation de mise sur le marché (voir le Compendium des médicaments). En outre, ces dernières années, de plus en plus d’éléments indiquent que la warfarine, par exemple, peut entraîner une néphrocalcinose et avoir ainsi un impact négatif à long terme sur la fonction rénale et le résultat lui-même [16].

Il est intéressant de noter que, parallèlement à l’introduction des nouveaux anticoagulants oraux (DOAK), les études sur le traitement par antagonistes de la vitamine K chez les patients atteints d’IRC se sont intensifiées ces dernières années. Par exemple, une étude de cohorte prospective suédoise a montré que les embolies systémiques, y compris les accidents vasculaires cérébraux, étaient significativement réduites sous traitement par warfarine chez les patients atteints d’IRC, de FVH et d’infarctus du myocarde [17]. Il est intéressant de noter que cela s’appliquait également aux stades III et IV de l’ICN. L’étude déjà citée de Bonde et al. a montré que chez les patients atteints d’IRC et ayant un score CHA2DS2-VASc ≥2, le traitement par warfarine réduisait le risque d’accident vasculaire cérébral grave et d’hémorragie (HR 0,71 ; IC 95% 0,57-0,88) [14]. Une étude de registre danoise a abouti à des résultats similaires : chez 132 372 patients atteints de FHV et recevant un traitement par warfarine, le risque d’AVC était réduit de 16% (HR 0,84 ; IC à 95% 0,69-1,01) chez les patients qui avaient une IRC ou qui en avaient développé une au cours de leur traitement (n=3587) [12]. Il est intéressant de noter que cet effet a également été observé chez les patients souffrant d’une IRC au stade le plus avancé ou sous dialyse (56% de réduction du risque ; HR 0,44 ; IC 95% 0,26-0,74). En revanche, une étude de cohorte rétrospective canadienne (incluant une méta-analyse) n’a pas montré d’effet favorable de la warfarine sur le taux d’AVC ou la mortalité chez les patients dialysés (HR ajusté 1,14 ; IC à 95% 0,78-1,67) [18]. Cette étude était dominée par un risque de saignement accru de 44% chez les patients traités par warfarine par rapport à ceux qui ne recevaient pas d’anticoagulation orale (HR ajusté 1,44 ; IC à 95% 1,13-1,85) [18].

Nouveaux anticoagulants oraux

Dans le monde entier, les antagonistes non vitaminiques K (ACOD ; apixaban, dabigatran, edoxaban et rivaroxaban) sont de plus en plus utilisés à la place des antagonistes de la vitamine K pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux cardio-emboliques en cas d’HVF (Fig. 1). Les avantages des DOAK par rapport aux antagonistes de la vitamine K sont un début d’action plus rapide, une demi-vie plus courte et un potentiel d’interaction moindre avec d’autres médicaments. Une détermination régulière de la coagulation (INR) comme pour les antagonistes de la vitamine K n’est pas nécessaire. Les médicaments ne nécessitent pas de dosage supplémentaire et ont une posologie standard avec une (rivaroxaban et edoxaban) ou deux (apixaban et dabigatran) administrations orales.

Les grandes études randomisées (ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48, RE-LY et ROCKET AF) ont montré que ces médicaments étaient équivalents à la warfarine en ce qui concerne la prophylaxie de nouveaux AVC ischémiques chez les patients atteints de FHV [19–22]. Le dabigatran est la seule substance à avoir montré une efficacité supérieure dans la réduction des AVC ischémiques à la dose de 150 mg par rapport à la warfarine. Il est également important pour la pratique clinique quotidienne que, pour un risque hémorragique général similaire, les DOAK aient pu réduire parfois considérablement le taux d’incidence des hémorragies intracrâniennes par rapport à la warfarine [19–22]. Il est encourageant de constater que plusieurs options sont désormais disponibles pour la prophylaxie secondaire chez les patients ayant subi un AVC ou une FHV. D’où le besoin de comparer les DOAK entre eux, mais cela semble problématique en termes d’efficacité, car ils n’ont pas été testés les uns contre les autres dans les essais randomisés [23,24]. En revanche, il semble plus judicieux de se baser sur les propriétés des substances, comme le métabolisme.

En effet, le dysfonctionnement rénal est un élément critique de différenciation, car il augmente les taux sanguins des DOAK, ce qui augmente la demi-vie et l’efficacité des substances (tableau 3). Cela est particulièrement vrai pour le dabigatran, qui est éliminé à 80% par voie rénale et peut potentiellement s’accumuler en cas d’IRC. La posologie du dabigatran doit donc être réduite à 2×110 mg en cas d’IRC de stade III. Enfin, il en va de même pour les inhibiteurs du facteur Xa moins éliminés par les reins, le rivaroxaban (réduction à 1×15 mg), l’edoxaban (réduction à 1×30 mg) et l’apixaban (réduction à 2×2,5 mg), en présence d’au moins un autre cofacteur comme l’âge >80 ans ou poids <60 kg) (tableau 3). Il a été démontré que l’efficacité des quatre substances était maintenue après réduction de la dose chez les patients atteints d’IRC, y compris l’efficacité du dabigatran 150 mg en termes de réduction des AVC ischémiques) [22,25–27]. Il convient de noter qu’une analyse de sous-groupe de l’étude ARISTOTLE suggère que c’est précisément lorsque la fonction rénale est altérée que l’on observe un avantage en termes de réduction des événements hémorragiques, tandis que la protection contre les événements ischémiques est maintenue [25]. Cela a été confirmé dans une méta-analyse récemment publiée portant sur 40 145 patients [28].

Procédure en cas d’insuffisance rénale

Dans l’ensemble, les données existantes suggèrent donc que les DOAK constituent une bonne alternative thérapeutique aux antagonistes de la vitamine K chez les patients atteints d’IRC (figure 1). Cependant, la question se pose toujours de savoir comment procéder dans la pratique clinique. Il semble judicieux de faire dépendre la procédure de l’ampleur de l’INN (tableau 4).

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée (stades II et III), les antagonistes de la vitamine K et les ACOD peuvent être envisagés. [29]Les DOAK semblent être une bonne alternative aux antagonistes de la vitamine K, en particulier au stade II, car une méta-analyse récente a montré un avantage en termes de réduction des embolies systémiques et des accidents vasculaires cérébraux ischémiques, ainsi qu’une réduction des hémorragies. [30]. Au stade III de l’insuffisance rénale, une réduction de la dose est recommandée pour tous les DOAK. A dose réduite, ces médicaments sont une bonne alternative aux antagonistes de la vitamine K, car, pour une même réduction des événements emboliques (seul le dabigatran conserve son effet de réduction des AVC), les taux d’hémorragie étaient significativement plus faibles [29,30].

Le rivaroxaban, l’apixaban et l’edoxaban sont en principe autorisés à des doses réduites pour le traitement des patients atteints d’IRC de grade IV. Il faut cependant se rendre compte que l’IRC de grade IV était une contre-indication dans les grandes études randomisées et qu’il n’existe finalement pas de données solides sur l’efficacité et les complications hémorragiques. De ce point de vue, aucune recommandation ne peut être faite pour l’utilisation des DOAK à ce stade de l’insuffisance rénale [29]. Aux États-Unis, mais pas en Europe, une faible dose de dabigatran (2×75 mg) a été autorisée chez les patients atteints d’IRC de stade IV sur la base de simulations de dose et d’efficacité chez des patients atteints d’IRC.

Au stade V de l’insuffisance rénale ou chez les patients sous hémodialyse, le traitement par DOAK ne peut pas être recommandé car il n’existe tout simplement pas de données solides à ce sujet. Le dabigatran et le rivaroxaban ont montré une augmentation du taux de saignement par rapport à la warfarine dans une étude récente chez des patients sous dialyse, mais il s’agissait d’un très petit nombre de patients et d’un nombre total d’événements limité (n=8064 warfarine versus n=281 dabigatran et n=244 rivaroxaban) [31]. Le stade V de l’insuffisance rénale était une contre-indication dans les études cliniques et est mentionné comme tel dans l’information professionnelle des préparations concernées. Les antagonistes de la vitamine K représentent une alternative dans le sens d’une décision thérapeutique individuelle, mais ils sont également contre-indiqués en cas d’IRC, comme nous l’avons déjà expliqué, et dans une analyse récente, ils n’ont pas pu empêcher de manière significative les événements emboliques, mais ont entraîné davantage d’hémorragies [18].

Surveillance de la fonction rénale

Un avantage considérable des DOAK réside dans le fait qu’il n’est pas nécessaire de procéder à une surveillance étroite, comme l’INR avec les antagonistes de la vitamine K, par exemple. Cependant, en raison des voies métaboliques décrites, il est urgent de contrôler régulièrement la fonction rénale. Pour les personnes en bonne santé rénale, des intervalles annuels sont suffisants. Chez les patients atteints d’IRC, des contrôles plus étroits doivent être effectués en fonction du stade de l’IRC, de l’âge, des maladies associées et du DOAK utilisé, étant donné que le dabigatran en particulier et, dans une moindre mesure, l’edoxaban sont métabolisés en plus grande quantité par les reins (tableau 4).

Conclusion

Les patients souffrant d’insuffisance rénale et de fibrillation auriculaire font partie des patients les plus à risque de subir un AVC ischémique. Dans ce contexte, l’anticoagulation orale de ces patients doit être envisagée d’urgence. En réalité, l’anticoagulation peut toutefois représenter un véritable défi thérapeutique en fonction du degré d’insuffisance rénale, car les complications hémorragiques constituent un risque sérieux, en particulier aux stades IV et V. En revanche, les stades II et III de l’insuffisance rénale ne posent pas de problème particulier. Dans ces cas, le traitement par un ACOD constitue une bonne alternative au marcumar ou au phenprocoumone, et les complications hémorragiques sont moins fréquentes pour une même efficacité en termes de réduction des événements emboliques.

Les stades IV et V de l’insuffisance rénale sont déjà plus problématiques. Bien que l’apixaban, le rivaroxaban et également l’edoxaban soient autorisés à ce stade à des doses réduites, le manque de données solides ne permet pas de recommander un nouvel ajustement à ces substances. Il est toutefois envisageable de maintenir les patients sous l’un des DOAK mentionnés, qui atteignent le stade IV au cours du traitement, sous réserve d’un contrôle strict de la fonction rénale, dans l’espoir d’une amélioration de la fonction rénale à moyen terme. Pour le stade V de l’insuffisance rénale, il existe une contre-indication pour tous les DOAK. Cela existe également pour les antagonistes de la vitamine K et les données disponibles ne démontrent pas non plus de bénéfice. En fin de compte, une décision individuelle doit être prise pour ces patients en tenant compte du risque individuel d’AVC et des maladies associées.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’aucun intérêt commercial ne les a guidés dans la rédaction de leur contribution.
de l’entreprise. Wolf-Rüdiger Schäbitz a reçu des honoraires de conférencier de Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer-BMS et Daiichi. Frédéric Zuhorn n’a pas de conflit d’intérêts.

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