Quand et dans quelle combinaison ?

Les directives actuelles sur le traitement du diabète sucré de type 2 prévoient l’utilisation de l’insuline comme traitement initial ainsi que comme option thérapeutique utilisée ultérieurement, en monothérapie ou en association avec d’autres antidiabétiques [1]. Cet article se concentre sur les différentes utilisations possibles de l’insulinothérapie dans le traitement du diabète de type 2. Les possibilités de combinaison de l’insuline avec d’autres antidiabétiques sont notamment discutées.

Après que Banting et Best aient réussi à isoler l’insuline du pancréas de bovins en 1921, l’insuline a été administrée aux premiers enfants atteints de diabète sucré de type 1 au Canada en juillet 1922. Jusqu’à cette date, tous les enfants atteints de diabète de type 1 sont décédés dans un délai relativement court. Ted Ryder a été l’une des premières personnes à être traitée à l’insuline en juillet 1922 – il avait alors cinq ans et est décédé à l’âge de 76 ans sans complications significatives liées au diabète. Aujourd’hui, grâce aux possibilités offertes par l’insulinothérapie moderne, les enfants atteints de diabète de type 1 ont même une espérance de vie pratiquement normale si leur diabète est bien contrôlé. L’insuline est également indispensable dans le traitement du diabète de type 2 depuis de nombreuses décennies. L’insuline est généralement utilisée dans le traitement du diabète de type 2 lorsque les autres antidiabétiques ne permettent plus d’obtenir un contrôle métabolique satisfaisant. En raison de la détérioration continue de la fonction des cellules β au cours de la maladie, une proportion considérable de patients atteints de diabète de type 2 doit être mise sous traitement à l’insuline à plus long terme.

L’insuline comme traitement initial du diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué

L’insulinothérapie intensifiée (par exemple, le traitement par bolus de base) est une option thérapeutique très efficace en cas de diabète nouvellement diagnostiqué et de déséquilibre métabolique. Plusieurs études ont montré que chez les patients présentant un taux d’_HbA1c >10%, une insulinothérapie temporairement intensifiée permettait d’atteindre des taux de glycémie normaux en peu de temps et de maintenir les patients en rémission plus longtemps [2]. Pour cette raison, une insulinothérapie intensifiée est fortement recommandée comme option thérapeutique primaire pour les patients présentant une HbA1c >10% et/ou symptomatiques – pour des raisons pratiques, une hospitalisation est généralement nécessaire. Une insulinothérapie intensive initiale permet d’obtenir très rapidement un bon contrôle métabolique et peut être arrêtée au cours de l’évolution. Une proportion remarquablement élevée de patients traités initialement par une insulinothérapie intensifiée n’a pas besoin d’antidiabétiques un an plus tard, car la fonction des cellules β a pu être rétablie grâce à l’insulinothérapie initiale. Un autre avantage de l’insulinothérapie initiale est que les patients apprennent à connaître l’insuline en tant que médicament efficace et qu’ils n’ont pas peur d’une insulinothérapie par la suite, si une insulinothérapie s’avère à nouveau nécessaire au cours de l’évolution de la maladie.

Insuline en combinaison avec d’autres antidiabétiques

Insulinothérapie précoce (insuline basale en association avec la metformine) : Dans les directives nationales, la metformine est prévue comme antidiabétique primaire dans le traitement du diabète de type 2 et est incontestée comme antidiabétique de premier choix, au moins chez les patients obèses, sauf contre-indication [1]. Sur la base des guidelines, il est déjà possible d’utiliser l’insuline comme deuxième antidiabétique après la metformine. Dans la pratique clinique quotidienne, cette utilisation précoce de l’insuline se limite à des situations sélectionnées. Les raisons pour lesquelles l’insuline est rarement utilisée en pratique comme deuxième antidiabétique après la metformine s’expliquent probablement par les effets secondaires potentiels de l’insuline (prise de poids et hypoglycémies) et les réticences des patients à l’égard de l’injection. Les bons candidats à l’utilisation précoce de l’insuline sont les patients de poids normal atteints de diabète de type 2 et les patients dont la glycémie à jeun est très élevée.

Les patients de poids normal ou en légère surcharge pondérale atteints de diabète de type 2 ont souvent une moins bonne sécrétion d’insuline que les patients en forte surcharge pondérale, chez qui la résistance à l’insuline prédomine. En raison d’une moins bonne sécrétion d’insuline, les patients de poids normal atteints de diabète de type 2 doivent statistiquement être traités à l’insuline plus tôt que les patients obèses [3]. Une partie de ces patients sont probablement des patients atteints de diabète de type 1 qui devraient de toute façon être traités à l’insuline. Pour ces raisons, l’utilisation précoce de l’insuline chez les patients de poids normal atteints de diabète de type 2 est une option thérapeutique rationnelle.

Une autre raison d’utiliser l’insuline très tôt dans le traitement du diabète de type 2 est d’avoir des taux de glycémie à jeun élevés. Pour le contrôle de la glycémie à jeun, l’injection d’une préparation d’insuline à longue durée d’action au moment du repos au lit ou le soir reste l’option thérapeutique la plus efficace. L’étude Origin a montré que la glycémie à jeun pouvait être maintenue pendant plusieurs années <5,3 mmol/l en cas d’utilisation précoce de l’insuline avec une injection unique d’insuline glargine (^Lantus®) [4]. L’étude Origin a également montré qu’un traitement précoce par insuline est sans danger – les événements cardiovasculaires et le cancer n’étaient pas plus fréquents chez les patients traités par insuline glargine (^Lantus®) que dans le groupe témoin. La fréquence des hypoglycémies sévères était également faible : seulement 1% des patients ont subi une hypoglycémie sévère pour 100 patients-années, malgré un très bon contrôle glycémique (_HbA1c moyenne de 6,2%).

L’insuline basale en association avec plusieurs antidiabétiques à un stade ultérieur de la maladie : typiquement, l’insuline n’est utilisée dans le diabète de type 2 que lorsque l’objectif individuel d’_HbA1c n’est pas atteint malgré un traitement avec deux ou trois antidiabétiques différents. Le début typique de l’insulinothérapie se fait sous la forme d’une injection unique d’une préparation d’insuline à longue durée d’action le soir ou au moment du repos au lit (“bedtime”), en combinaison avec les antidiabétiques existants [1]. Les paragraphes suivants indiquent quels antidiabétiques peuvent être associés à l’insuline ou quels antidiabétiques doivent être arrêtés dès le début du traitement à l’insuline.

Metformine : Le traitement par metformine est généralement poursuivi lorsque l’insulinothérapie est initiée avec des préparations d’insuline à longue durée d’action (insuline basale), sauf si la metformine est contre-indiquée (fonction rénale !).
les sulfonylurées (gliclazide) et les glinides (répaglinide et natéglinide) : Parmi les sulfonylurées, le gliclazide est la substance qui présente le plus faible potentiel d’hypoglycémie. C’est la raison pour laquelle seule cette substance devrait être utilisée en combinaison avec l’insuline du groupe des sulfonylurées. L’association du gliclazide ou des glinides (répaglinide ou natéglinide) avec des préparations d’insuline à longue durée d’action le soir ou “à l’heure du coucher” est judicieuse du point de vue physiopathologique ; ces préparations peuvent donc être poursuivies le soir, même en cas de début d’une insulinothérapie avec des préparations d’insuline à longue durée d’action. Si les préparations d’insuline à longue durée d’action ne sont pas appliquées le soir, mais le matin ou à midi, les sulfonylurées et les glinides doivent être arrêtés à titre d’essai afin de prévenir les hypoglycémies.
Glitazone (pioglitazone) : La pioglitazone est un médicament qui augmente la sensibilité à l’insuline. La rétention de liquide et la prise de poids sont parfois des effets secondaires possibles d’un traitement par pioglitazone. Ces effets secondaires sont plus fréquents en cas de traitement combiné avec l’insuline, c’est pourquoi il faut toujours essayer d’arrêter la pioglitazone au début du traitement à l’insuline.
Inhibiteurs de la DPP-4 (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine, linagliptine, alogliptine) : l’association d’un inhibiteur de la DPP-4 avec des préparations d’insuline à longue durée d’action le soir ou au moment du repos au lit est un traitement physiopathologiquement utile. Les inhibiteurs de la DPP-4 peuvent donc être poursuivis lors de l’initiation de la préparation d’insuline à longue durée d’action. Tous les inhibiteurs de la DPP-4 sont autorisés en association avec l’insuline, mais il existe (encore) des différences en ce qui concerne le remboursement par l’assurance maladie.
les analogues du GLP-1 (exénatide, exénatide LAR, liraglutide) : En principe, l’association des analogues du GLP-1 à longue durée d’action administrés par voie sous-cutanée (liraglutide et exénatide LAR) avec des préparations d’insuline à longue durée d’action a un sens physiopathologique (pour le moment, seul le liraglutide est autorisé en association avec l’insuline basale). L’association d’analogues du GLP-1 à courte durée d’action (exénatide) et de préparations d’insuline à longue durée d’action est autorisée par les caisses-maladie et judicieuse sur le plan pharmacologique, mais elle est rarement utilisée en Suisse, notamment en raison de la mauvaise tolérance de l’exénatide.

À l’avenir, il sera même possible d’administrer simultanément des préparations d’insuline à longue durée d’action et des analogues du GLP-1 dans le même stylo.

Inhibiteurs de SGLT-2 (canagliflozine) : Les inhibiteurs de SGLT-2 peuvent être associés à toute forme d’insulinothérapie. Si l’on commence une insulinothérapie avec des préparations d’insuline à longue durée d’action le soir ou si l’on est alité, le traitement peut être poursuivi avec l’inhibiteur de SGLT-2.

Intensification de l’insulinothérapie (traitement de base par bolus ou insuline mixte) : si le contrôle métabolique est insuffisant malgré les antidiabétiques oraux associés à des préparations d’insuline à longue durée d’action le soir, l’insulinothérapie doit être intensifiée. Dans ce cas, on passe soit à un traitement par bolus de base, soit à un traitement par insuline mixte. La section suivante décrit les antidiabétiques qui peuvent être associés à ces formes d’insulinothérapie. En principe, une tentative d’arrêt de tous les autres antidiabétiques est toujours justifiée lors d’une insulinothérapie intensifiée ou d’un traitement par insuline mixte. L’association d’une insulinothérapie intensifiée ou d’une insuline mixte avec d’autres antidiabétiques doit avoir un effet favorable sur le contrôle métabolique, les besoins en insuline, le poids ou la fréquence des hypoglycémies – un effet favorable de l’association ne peut être démontré que par un essai d’arrêt.

Metformine : La metformine est souvent poursuivie même en cas d’insulinothérapie intensifiée ou de traitement par insuline mixte. Dans ces cas, le principal argument en faveur de la poursuite du traitement par metformine est la réduction des besoins en insuline chez les patients recevant des doses élevées d’insuline. Il est possible de vérifier si la poursuite du traitement par metformine a un effet favorable sur le contrôle métabolique ou les besoins en insuline en effectuant un essai d’arrêt.
les sulfonylurées (gliclazide) et les glinides (répaglinide et natéglinide) : Les sulfonylurées et les glinides doivent en principe être arrêtés lorsqu’un patient est traité par une insulinothérapie intensifiée ou par une insuline mixte afin d’éviter les hypoglycémies.
glitazone (pioglitazone) : En principe, la combinaison de la pioglitazone avec l’insuline doit être utilisée avec beaucoup de retenue. Chez les patients présentant une résistance marquée à l’insuline (besoins en insuline >1U/kgKG), il est exceptionnellement nécessaire de réintroduire secondairement la pioglitazone en association avec une insulinothérapie. Cependant, si l’association n’entraîne pas d’amélioration significative du contrôle métabolique, la pioglitazone doit être arrêtée.
Inhibiteurs de la DPP-4 (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine, linagliptine, alogliptine) : l’association d’inhibiteurs de la DPP-4 à une insulinothérapie intensifiée ou à une insuline mixte n’est pas fondamentalement erronée, mais le rapport coût/bénéfice est plutôt défavorable sur la base des données actuelles. Le bénéfice de l’association d’un inhibiteur de la DPP-4 à un traitement par bolus de base ou à un traitement par insuline mixte est faible ; dans la plupart des cas, l’inhibiteur de la DPP-4 peut être arrêté dans ces formes d’insulinothérapie. Si, dans des situations exceptionnelles, il est nécessaire de recourir à une thérapie combinée, il vaut la peine de se renseigner sur son admissibilité par les caisses.
les analogues du GLP-1 (exénatide, exénatide LAR, liraglutide) : L’association d’analogues du GLP-1 avec l’insuline mixte ou avec un traitement de base par bolus n’est pas encore remboursée en Suisse, mais il est probable qu’elle devienne une combinaison thérapeutique possible à l’avenir.
Inhibiteurs de SGLT-2 (canagliflozine) : Les inhibiteurs de SGLT-2 peuvent être associés à toute forme d’insulinothérapie. Un effet favorable sur le contrôle métabolique ou un effet favorable sur le poids et les besoins en insuline sont des arguments qui peuvent plaider en faveur d’une combinaison de l’insulinothérapie avec un inhibiteur de SGLT-2.

Prof. Dr. med. Peter Wiesli

Littérature :

Inzucchi SE, et al : Gestion de l’hyperglycémie dans le diabète de type 2 : une approche centrée sur le patient : déclaration de position de l’American Diabetes Association (ADA) et de l’Association européenne pour l’étude du diabète (EASD). Diabetes Care 2012 ; 35(6) : 1364-1379.
Weng J, et al : Effet de l’insulinothérapie intensive sur la fonction des cellules bêta et le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué : un essai multicentrique randomisé en groupes parallèles. Lancet 2008 ; 371(9626) : 1753-1760.
Matthews DR, et al : UKPDS 26 : Insuffisance du sulfonylurea chez les patients diabétiques non insulinodépendants de plus de six ans. Groupe d’étude prospective britannique sur le diabète (UKPDS). Diabet Med 1998 ; 15(4) : 297-303.
Gerstein HC, et al : Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012 ; 367(4) : 319-328.

CONCLUSION POUR LA PRATIQUE

L’insuline est sûre, toujours efficace, jamais contre-indiquée et peut être utilisée à chaque phase du diabète de type 2 ; au plus tard lorsque les valeurs cibles individuelles ne sont pas atteintes avec deux ou trois autres antidiabétiques.
En cas de diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué et de déséquilibre métabolique (_HbA1c >10%), une insulinothérapie intensive temporaire (bolus de base) est très efficace et peut conduire à une rémission prolongée du diabète.
Si l’on commence une insulinothérapie basale le soir, les autres antidiabétiques existants sont poursuivis – la pioglitazone est toujours arrêtée dans cette situation.
L’utilisation simultanée de plus de trois antidiabétiques différents (y compris l’insuline) est rarement justifiée.
Dans le cas d’une insulinothérapie intensifiée ou d’un traitement par insuline mixte, l’association avec d’autres antidiabétiques doit présenter un bénéfice démontrable – ce bénéfice peut être vérifié par un essai d’arrêt des antidiabétiques.

PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2014 ; 9(7) : 14-17