Le conjugué anticorps-médicament trastuzumab-emtansine, T-DM1 (Kadcyla®), est composé de l’anticorps trastuzumab et de l’agent chimiothérapeutique DM1 et fait actuellement l’objet de recherches pour le traitement des cancers HER2-positifs. Il supprime spécifiquement la signalisation HER2, qui est importante pour la croissance tumorale, et place la substance tueuse de cellules DM1 directement dans les cellules tumorales HER2-positives. En outre, il semble inciter l’organisme à combattre lui-même les cellules cancéreuses par le biais du système immunitaire. Des résultats sur cette nouvelle molécule ainsi que sur le rituximab sous-cutané ont été présentés au congrès de la DGHO à Vienne.
(ag) “Les études précliniques montrent une activité supérieure par rapport au trastuzumab seul, un effet qui ne concerne spécifiquement que HER2, et une activité également dans les tumeurs réfractaires au trastuzumab [1]”, a déclaré le professeur Peter Schmid, Brighton.
Une étude de phase II menée en 2011 [2] a réévalué son efficacité après que les résultats d’une précédente étude de phase I ont montré que le T-DM1 était bien toléré à la dose maximale de 3,6 mg/kg PC toutes les trois semaines, tout en étant efficace chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique (MBC) HER2-positif qui prenaient auparavant du trastuzumab.
Méthode : 112 patients atteints de MBC HER2-positif ayant progressé sous trastuzumab et chimiothérapie ont été étudiés. La dose était de 3,6 mg/kg PC toutes les trois semaines.
Résultats : T-DM1 a montré une activité robuste chez ces patients fortement prétraités. Le taux de réponse était meilleur chez les patients présentant une expression plus élevée de HER2.
Le paysage thérapeutique aujourd’hui et demain
“Avant le T-DM1 et le pertuzumab, le paysage thérapeutique était le suivant : En première ligne, la chimiothérapie plus le trastuzumab était la norme, en deuxième ligne, la capécitabine plus le lapatinib et en troisième ligne, il n’y avait pas de voie thérapeutique largement acceptée”, explique le professeur Schmid. “Pour chacun de ces niveaux, il existe désormais une étude comparative avec T-DM1”.
- En première ligne , une étude de phase II [3] compare T-DM1 au trastuzumab plus docétaxel. Elle conclut qu’en première ligne, la nouvelle molécule permet aux patients atteints de MBC HER2-positif d’obtenir une survie sans progression significativement plus longue que le traitement comparatif. Le profil de sécurité s’est révélé positif.
- Toujours en première ligne, l’étude de phase III MARIANNE compare actuellement trois traitements différents : T-DM1 seul, T-DM1 plus pertuzumab et trastuzumab plus chimiothérapie à base de taxane.
- En deuxième ligne, l’étude de phase III EMILIA compare T-DM1 à capécitabine plus lapatinib. Les premiers résultats montrent que T-DM1 a permis de prolonger significativement la survie sans progression, évaluée par un comité d’examen indépendant, par rapport à l’autre bras. Il a également amélioré la survie globale et a présenté moins souvent des effets secondaires de gravité ≥3 que le médicament de référence.
- En troisième ligne , l’étude TH3RESA compare T-DM1 au traitement choisi par le médecin chez des patientes déjà traitées par Herceptin et lapatinib. Les premiers résultats montrent que T-DM1 a significativement amélioré la survie sans progression par rapport aux autres combinaisons de trastuzumab. Le profil de sécurité s’est révélé positif.
“D’après les premières constatations, T-DM1 a donc une activité significative dans toutes les indications de traitement et est supérieur aux traitements standard alternatifs en deuxième ou troisième ligne. L’effet dépend de l’expression de HER2, mais est par ailleurs cohérent pour tous les sous-types. La molécule présente en outre un profil de toxicité plus favorable que les traitements standard et l’incidence de la toxicité cardiaque est faible”, a résumé le professeur Schmid.
Rituximab sous-cutané
Le Dr Clemens Wendtner, Munich, a parlé de la nouvelle formulation de l’anticorps anti-CD20 rituximab sous-cutané plus hyaluronidase : potentiellement, l’administration sous-cutanée présente les avantages suivants par rapport à l’administration i.v :
- application plus rapide
- le séjour du patient à l’hôpital/à la clinique de jour/au cabinet médical est ainsi plus court
- Conformité accrue
- Gain de temps, de ressources et d’argent pour les médecins.
La hyaluronidase sous-cutanée augmente également la distribution du médicament co-injecté. Le fait que le rituximab puisse être administré par voie sous-cutanée à une dose fixe réduit les erreurs de dosage. Les formulations intraveineuses d’anticorps tels que le rituximab et le trastuzumab nécessitent des doses basées sur la surface corporelle ou le poids corporel. Cela les rend plus vulnérables aux erreurs et les associe à une grande variabilité pharmacocinétique. De plus, ils ne reflètent pas suffisamment l’exposition réelle à un médicament.
“Les premières études cliniques montrent une bonne efficacité par rapport au rituximab i.v. : l’étude de phase III SABRINA a atteint le premier critère de non-infériorité par rapport à l’administration intraveineuse (375 mg/m2). Le passage à la forme sous-cutanée (1400 mg à dose fixe) ne semble pas affecter l’activité anti-lymphome du rituximab, mais augmente la réduction absolue du risque (AAR). Aucun nouveau signal de sécurité médicalement pertinent, qui aurait pu être associé à la dose plus élevée, n’a été observé. L’autorisation de mise sur le marché du rituximab sous-cutané est donc attendue pour le premier trimestre 2014 dans l’indication du lymphome folliculaire et du lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)”, a conclu le Dr Wendtner.
Source : “Antikörper reloaded : Neue Applikationen und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate”, symposium satellite de la société Roche Pharma AG au congrès de la DGHO, 18-22 octobre 2013, Vienne
Littérature :
- Lewis Phillips GD, et al : Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res 2008 Nov 15 ; 68(22) : 9280-9290. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-1776.
- Burris HA, et al. : Étude de phase II du conjugué de médicament antibody trastuzumab-DM1 pour le traitement du cancer du sein positif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) après un traitement antérieur dirigé contre HER2. J Clin Oncol 2011 Feb 1 ; 29(4) : 398-405. doi : 10.1200/JCO.2010.29.5865. Epub 2010 Dec 20.
- Hurvitz SA, et al : Étude randomisée de phase II du trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel chez des patients atteints de cancer du sein métastatique positif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain. J Clin Oncol 2013 Mar 20 ; 31(9) : 1157-1163. doi : 10.1200/JCO.2012.44.9694. Epub 2013 Feb.
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InFo Oncologie & Hématologie 2014 ; 2(2) : 39-40
