Publication de la mise à jour des recommandations de traitement de la SSED

Ces dernières années, le paysage thérapeutique du diabète de type 2 a considérablement évolué. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT-2 ayant montré des effets directs sur la protection cardiorénale dans des études de critères cardiovasculaires, indépendamment du contrôle de la glycémie, ces classes de substances sont désormais recommandées par la Société suisse d’endocrinologie et de diabétologie (SSED) comme traitement de première ligne.

Environ 90% des adultes diabétiques souffrent d’un diabète de type 2 (DT2), c’est-à-dire d’une résistance à l’insuline avec un déficit relatif en insuline [1]. Selon les associations internationales de diabétiques, on parle de DT2 lorsque les critères suivants sont remplis chez les personnes présentant des symptômes typiques du diabète ou en présence d’un risque accru de diabète [2,3]:

Taux de glucose plasmatique occasionnel ≥11,1 mmol/l (≥200 mg/dl)
Valeur du glucose plasmatique à jeun ≥7,0 mmol/l (≥126 mg/dl)
Taux de glucose plasmatique sur 2 heures dans le cadre d’un oGTT (test de tolérance au glucose par voie orale) ≥11,1 mmol/l (≥200 mg/dl)
Valeur _HbA1c ≥48 mmol/mol (≥6,5%)

La Société suisse d’endocrinologie et de diabétologie élabore régulièrement des recommandations actualisées sur le traitement du diabète. La version la plus récente des recommandations de traitement du diabète de type 2 a été publiée en 2023 dans la revue Swiss Medical Weekly sous le titre “Swiss recommendations of the Society for Endocrinology and Diabetes (SGED/SSED) for the treatment of type 2 diabetes mellitus” [4]. Voici un résumé concis de quelques-uns des principaux points abordés dans ce document.

La figure 1 donne un aperçu de l’algorithme de traitement recommandé.

Associer d’emblée le SGLT-2-i ou le GLP-1-RA à la metformine

Aujourd’hui, on préconise une approche multifactorielle de la gestion du diabète, dans laquelle les mesures liées au mode de vie jouent également un rôle important (encadré). Pour le traitement initial du diabète de type 2, on préconise depuis peu une association de metformine et d’un inhibiteur du SGLT-2 (SGLT-2-i) ou d’un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1-RA) pour tous les patients dès le début du traitement. La metformine est maintenue comme traitement de base en première ligne, car les grandes études de critères d’évaluation cardiovasculaires ont été menées sur la base d’un traitement par metformine et parce qu’aucun autre antidiabétique ne réduit actuellement la production hépatique de glucose de manière aussi marquée [5–13].

Approche thérapeutique multifactorielle
Comme première étape dans le traitement du (pré)diabète, les auteurs recommandent à tous les groupes d’âge de modifier leurs habitudes de vie. Une alimentation saine, le contrôle du poids et l’activité physique jouent un rôle clé et devraient idéalement être mis en œuvre en parallèle. Une approche multifactorielle inclut également le traitement de l’hypertension artérielle, la réduction du cholestérol LDL et l’arrêt du tabac. L’importance d’un traitement multifactoriel (encadré) dans le traitement du diabète de type 2 a notamment été démontrée dans l’étude Steno-2.

vers [4,29]

Si ce double traitement initial ne permet pas d’atteindre l’objectif d’_HbA1c, il est proposé d’ajouter un GLP-1-RA ou un inhibiteur du SGLT-2 comme troisième médicament. Cette triple association n’a pas été officiellement évaluée dans des études de point final cardiovasculaire. Mais de plus en plus d’expériences cliniques quotidiennes en Europe et aux États-Unis montrent qu’il s’agit de la meilleure option, par rapport à d’autres combinaisons, pour réduire le MACE à 3 points (“major adverse cardiac event”), la mortalité totale et l’insuffisance cardiaque [14,15].

Définir individuellement les valeurs cibles d’_HbA1c
L’objectif premier du contrôle du diabète est de maintenir le taux d’_HbA1c dans la norme autant que possible et d’éviter les hypoglycémies. Pour la plupart des patients, la valeur _cible de l’HbA1c se situe autour de 7,0%. Chez les sujets jeunes ayant des antécédents récents de diabète ou de complications microvasculaires, la valeur cible doit être réduite à 6,5% si cela peut être obtenu sans hypoglycémie significative et répétée. A moins d’utiliser de l’insuline ou des sulfonylurées, un taux d’_HbA1c <6,5% n’est pas dangereux en termes d’hypoglycémie ou de complications cardiovasculaires. Pour les patients âgés, pour les personnes ayant des antécédents d’hypoglycémie sévère ou en présence de comorbidités (par ex. troubles de la vision, ostéoporose, maladies neurologiques** ou si l’espérance de vie est limitée, il peut être judicieux de viser un objectif d’_HbA1c de 7-8%. Il faut cependant éviter dans tous les cas un taux d’_HbA1c >8,0%, car les complications qui y sont associées l’emportent sur les bénéfices potentiels d’une _HbA1c plus élevée.

** par ex. neuropathie autonome

d’après [4]

Contrôle du poids – GLP-1-RA et GIP-RA marquent des points

La mise à jour des lignes directrices de la SSED traite en détail de la gestion du poids. 60 à 90% des personnes atteintes de diabète de type 2 sont obèses. Outre la prévention des complications micro et macrovasculaires, l’un des principaux objectifs du traitement du diabète est donc de réduire le poids corporel [16]. Contrairement aux inhibiteurs du SGLT-2, les agonistes des récepteurs du GLP-1 entraînent une perte de poids plus substantielle et devraient donc être utilisés de préférence aux inhibiteurs du SGLT-2 chez les patients obèses atteints de diabète de type 2 [5–13]. La perte de poids augmente pendant l’escalade de dose. Plus précisément, il s’est avéré que le sémaglutide à haute dose (2,4 mg) est actuellement l’ARA GLP-1 le plus efficace pour réduire le poids. Il s’agit du deuxième GLP-1-RA autorisé pour les traitements visant à la perte de poids, après le liraglutide à haute dose (3,0 mg). Le tirazépatide, un agoniste dual du GLP-1 et des récepteurs GIP, est sur le point d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché. Il est très efficace pour contrôler la glycémie et réduire le poids par rapport au sémaglutide. Si l’IMC est >28 kg/m², l’utilisation d’agonistes des récepteurs du GLP-1 dans le traitement du T2D – en association avec la metformine ou en monothérapie si la metformine n’est pas tolérée – est remboursée par les caisses d’assurance maladie.

T2D avec fonction rénale réduite – de quoi faut-il tenir compte ?

SGLT-2-i ont montré des effets cardiorénaux très favorables chez les diabétiques et les non-diabétiques [17]. Ainsi, chez les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC), les SGLT-2-i ont non seulement réduit les critères d’évaluation rénaux et cardiovasculaires, mais aussi la mortalité [17]. Lorsque le DFG est nettement diminué, l’efficacité hypoglycémiante de SGLT-2-i est certes réduite ou absente, mais les effets néphroprotecteurs sont maintenus. Toutefois, l’utilisation du SGLT-2-i a tendance à être déconseillée en cas de DFG <30 ml/min, car l’expérience est limitée pour cette sous-population de patients. La metformine doit être arrêtée si le DFG est inférieur à 30 ml/min en raison du risque d’acidose lactique. Pour un DFG de 30-45 ml/min, la dose maximale quotidienne de metformine est de 2×500 mg ou 1000 mg sous forme retard.

Les GLP-1-RA ont également des effets néphroprotecteurs, mais pas dans la même mesure que les SGLT-2-i. Les GLP-1-RA peuvent être utilisés chez les patients (avec un IMC >28 kg/m²) sans ajustement de la dose, même si leur DFG est fortement diminué ou s’ils doivent être dialysés. Bien que les inhibiteurs de la DPP-4 n’aient pas d’effets néphroprotecteurs à court terme, ils peuvent être administrés comme alternative au GLP-1-RA (par exemple, chez les patients dont l’IMC est inférieur à 28 kg/m² ou qui ne tolèrent pas le GLP-1-RA) [18–21]. Les inhibiteurs de la DPP-4 peuvent être utilisés en toute sécurité chez les patients dont le DFG est diminué, mais la dose doit être adaptée à la fonction rénale (sauf pour la linagliptine). Les sulfonylurées, y compris le gliclazide, ne doivent pas être utilisées chez les patients dont le DFGe est <30 ml/min en raison du risque accru d’hypoglycémie.

Insuffisance cardiaque – SGLT-2-i avec avantage supplémentaire

Jusqu’à 30% des diabétiques de plus de 65 ans présentent une insuffisance cardiaque ( HF^)£, même indépendamment de la présence d’autres facteurs de risque cardiovasculaire [22,23]. Au plus tard lorsque le diagnostic de suspicion d’insuffisance cardiaque est confirmé par l’échocardiographie transthoracique, l’utilisation d’un SGLT-2-i s’impose, car les agents de cette classe de substances ont fait leurs preuves dans la prévention ou le traitement de l’HFrEF, de l’HFpEF et de l’HFmEF, indépendamment de la présence ou non d’un diabète [24–26]. En ce qui concerne le GLP-1-RA, une méta-analyse suggère que ce groupe réduit non seulement les accidents vasculaires cérébraux, le MACE à 3 points et la mortalité, mais améliore également de manière significative les critères d’insuffisance cardiaque [27]. Bien qu’il n’existe pas de données d’essais contrôlés randomisés sur la metformine concernant le risque d’insuffisance cardiaque, une méta-analyse de neuf études de cohorte suggère que la metformine est associée à une réduction du risque de mortalité et à une légère réduction des hospitalisations pour toute raison chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque par rapport au groupe témoin [40]. En revanche, en ce qui concerne les sulfonylurées, des données empiriques indiquent qu’elles pourraient être associées à un risque accru d’événements d’insuffisance cardiaque [42]. Les thiazolidinediones (glitazones, par exemple la pioglitazone) ne sont pas non plus recommandées pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque sur la base des études actuelles [28]. Il en va de même pour les inhibiteurs de la DPP-4 (notamment la saxagliptine et l’alogliptine). En revanche, la linagliptine ou la sitagliptine peuvent être utilisées pour réduire la glycémie lorsqu’un GLP-1-RA n’est pas indiqué (IMC <28) ou n’est pas toléré [18–21].

^£ HFpEF= fraction d’éjection préservée (EF ≥50%) ;
HFmEF= fraction d’éjection moyenne (HF=41-49%) ;
HFrEF= fraction d’éjection réduite (FE ≤40%)

Dépendance à l’insuline en cas de diminution du DFG
Chez les patients traités par insuline, lorsque la fonction rénale se détériore, les besoins en insuline sont réduits et le risque d’hypoglycémie augmente. C’est pourquoi, en cas de DFG diminué, il faut privilégier les régimes et les préparations à base d’insuline qui présentent le moins de risques d’hypoglycémie. Il a été démontré que le finerenon, un antagoniste non stéroïdien des récepteurs aux minéralocorticoïdes, réduisait de 22% le déclin fonctionnel chez les personnes atteintes de diabète de type 2 avec une maladie rénale chronique. Il a également réduit le critère d’évaluation cardiovasculaire combiné de 14%.

d’après [4, 29-31]

Vérifier l’indication d’un traitement à l’insuline

Environ un quart des patients atteints de DT2 ont besoin d’un traitement à l’insuline. Si le manque d’insuline est le facteur prédominant au début du diabète de type 2, l’ordre des médicaments doit être inversé et l’insuline doit être administrée en première intention. Mais l’indication d’un traitement à l’insuline est également posée chez les patients pour lesquels une triple combinaison SGLT-2-i, GLP-1 RA et metformine ne suffit pas à atteindre l’objectif d’_HbA1c. En cas de DFG réduit, il convient de privilégier les régimes et les préparations à base d’insuline qui présentent le moins de risques d’hypoglycémie. L’utilisation d’une insuline basale à action ultra-longue permet de réduire considérablement le taux d’hypoglycémie [14].

En outre, les recommandations de traitement mises à jour de la SSED contiennent des sections séparées sur le T2D et la NAFLD/NASH ainsi que sur le diagnostic différentiel des différents sous-types de diabète.

Littérature :

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