Que sait-on actuellement sur cette maladie systémique rare ?

Les pustules stériles et confluentes macroscopiquement visibles sur la peau non acrale, ainsi que l’érythème et l’œdème étendus, font partie des manifestations caractéristiques du psoriasis pustuleux généralisé – une maladie inflammatoire grave de la peau, potentiellement mortelle. Des preuves de plus en plus nombreuses indiquent que la GPP est une entité clinique à distinguer du psoriasis et qu’elle nécessite une approche diagnostique et thérapeutique spécifique.

Les poussées aiguës de psoriasis pustuleux généralisé (PGP) s’accompagnent souvent de symptômes systémiques tels que fièvre, frissons, malaise, perte d’appétit, nausées et douleurs intenses. La maladie peut survenir à tout âge, mais l’âge moyen au moment du diagnostic est d’environ 50 ans [1]. Des études récentes ont montré que les mutations de l’axe IL-36 entraînent une augmentation de l’inflammation et de l’activité de la maladie [13]. Par exemple, Zhou et al. a constaté que la GPP peut se manifester lorsque les agonistes de l’IL-36 sont présents en excès ou lorsque des altérations caractéristiques de l’axe de l’IL-36 déclenchent, par le biais d’une boucle de rétroaction, une transmission incontrôlée du signal et une production excessive de cytokines pro-inflammatoires [14].

Classification diagnostique : critères ERASPEN

Le diagnostic de la GPP est clinique et pathologique, les biopsies cutanées permettant de confirmer les diagnostics posés en clinique [6]. Bien qu’aucun critère international uniforme n’ait été établi pour le diagnostic du GPP, l’ERASPEN** a publié en 2017 la “Déclaration de consensus européen sur les phénotypes du psoriasis pustuleux”, qui définit le GPP comme une pustulose stérile sur une peau non acrale, pouvant être associée ou non à un psoriasis vulgaire [4]. Les pustules stériles sont considérées comme des lésions primaires ; celles qui sèchent peuvent former une croûte foncée qui se détache progressivement et finit par être rejetée. La GPP est encore subdivisée en fonction de la présence d’une inflammation systémique, de plaques de psoriasis et du type d’évolution clinique (récidivante vs persistante). On parle d’inflammation systémique lorsque le taux de sédimentation des érythrocytes et le taux sérique de la protéine C-réactive sont élevés, que la fièvre est supérieure à 38°C et que le nombre de globules blancs est supérieur à ^12×109/l.

** Réseau européen d’experts en psoriasis rare et sévère

Évolution clinique : les poussées aiguës peuvent durer plusieurs semaines

L’évolution clinique de la GPP reflète la variabilité de la maladie, avec parfois des rechutes avec des poussées récurrentes entrecoupées de périodes sans pustules [3–8]. Une caractérisation clinique basée sur les principales études sur la GPP a été réalisée par Choon et al. a été créé [3]. Bien que les symptômes et leur fréquence soient hétérogènes, la plupart des “flares” persistent environ 2 à 5 semaines ; le taux de mortalité est estimé entre 2 et 16% dans la littérature spécialisée [3,8,12]. Une forte fièvre et une leucocytose avec neutrophilie sont omniprésentes, mais leur fréquence varie selon les patients. Souvent, le GPP est précédé d’un psoriasis en plaques et d’une arthrite, et toutes les personnes concernées font état d’une sensation de malaise et de fatigue. Les symptômes cutanés les plus fréquemment rapportés sont les pustules, la desquamation, la sécheresse, le gonflement, l’érythème, les douleurs cutanées, les démangeaisons et les brûlures. Les causes de la survenue d’une poussée aiguë ne sont pas toujours évidentes, mais de nombreux facteurs déclencheurs sont connus, notamment le sevrage rapide des corticostéroïdes systémiques, ainsi qu’un certain nombre de médicaments (par exemple la pénicilline), mais aussi les infections, la grossesse, les menstruations et le stress [2,3,8–12].

Diagnostic différentiel : exclure l’AGEP

Les principales caractéristiques cliniques de la GPP par rapport à l’AGEP et à la dermatose pustuleuse sous-cornée (syndrome de Sneddon-Wilkinson) sont résumées dans le tableau 1 [1]. Le principal diagnostic différentiel de la GPP est la rare pustulose exanthématique aiguë généralisée (PGEAG), une réaction cutanée grave aux médicaments [13]. La distinction entre les flashes GPP et les AGEP est possible en fonction des caractéristiques clinico-pathologiques, mais représente un défi [16]. Les deux entités pathologiques ont en commun de multiples pustules stériles disséminées sur un fond érythémateux, accompagnées de fièvre et d’une neutrophilie massive comme manifestations typiques. Les patients GPP et AGEP peuvent tous deux présenter des mutations de l’axe IL-36 [17]. Après un début brutal et une évolution bénigne, l’AGEP disparaît généralement au bout de deux semaines et ne réapparaît généralement pas. De plus, l’anamnèse familiale est majoritairement négative dans l’AGEP [13].

options thérapeutiques : Le spesolimab a reçu l’approbation de l’UE

Pour l’avenir, la principale priorité est de parvenir à un large consensus sur les principales caractéristiques cliniques de la GPP afin de pouvoir poser un diagnostic rapide et sûr. D’un point de vue thérapeutique, les objectifs principaux sont d’obtenir un contrôle de la maladie et de lutter contre les poussées aiguës. Actuellement, il n’existe pas encore de lignes directrices internationales pour le traitement de la GPP. Les experts suggèrent d’utiliser soit des immunosuppresseurs conventionnels (par ex. ciclosporine, méthotrexate, corticostéroïdes topiques) soit des produits biologiques pendant la phase aiguë afin de stabiliser la maladie en contrôlant l’inflammation. Le cas échéant, une photothérapie peut être utile en parallèle. Dans une enquête publiée en 2021, à laquelle 29 dermatologues de toute l’Amérique du Nord ont participé dans le cadre du Corona Psoriasis Registry, 72% ont exprimé leur inquiétude quant au fait que les traitements actuels sont “trop lents pour contrôler les poussées” et 67% ont déclaré qu’ils contribuent peu à prévenir les nouvelles poussées [26]. Mais depuis, les choses ont évolué. Après les autorités sanitaires américaines et japonaises, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a approuvé le spesolimab, un anticorps dirigé contre le récepteur IL-36, pour le traitement des poussées de GPP chez l’adulte [21,23–26,32]. Et en plus du spesolimab, l’imsidolimab – également un anticorps contre le récepteur IL-36 – s’est avéré être une alternative thérapeutique prometteuse pour les patients atteints de GPP dans le cadre d’études [22, 28-31].

La décision d’utiliser des immunosuppresseurs conventionnels ou des produits biologiques au début du traitement doit être prise en tenant compte de la situation individuelle du patient. En ce qui concerne les populations spécifiques, les patients pédiatriques et les femmes enceintes sont deux groupes pour lesquels la maladie peut être particulièrement préjudiciable [3,9,33,34]. Compte tenu du potentiel vital des poussées de GPP pour ces personnes, la ciclosporine est souvent préférée en raison de la rapidité d’action du médicament [6,8,21,23–27].

Littérature :

1. Rivera-Díaz R, et al.: Generalized Pustular Psoriasis: A Review on Clinical Characteristics, Diagnosis, and Treatment. Dermatol Ther (Heidelb) 2023; 13(3): 673–688.
2. Johnston A, et al.: IL-1 and IL-36 are dominant cytokines in generalized pustular psoriasis. J Allergy Clin Immunol 2017; 140(1): 109–120.
3. Choon SE, Navarini AA, Pinter A: Clinical course and characteristics of generalized pustular psoriasis. Am J Clin Dermatol 2022; 23(Suppl 1): 21–29.
4. Navarini AA, et al.: European consensus statement on phenotypes of pustular psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31(11): 1792–1799.
5. Fujita H, et al.: Japanese guidelines for the management and treatment of generalized pustular psoriasis: the new pathogenesis and treatment of GPP. J Dermatol 2018; 45(11): 1235–1270.
6. Fujita H, Gooderham M, Romiti R: Diagnosis of generalized pustular psoriasis. Am J Clin Dermatol 2022; 23(Suppl 1): 31–38.
7. Ly K, et al.: Diagnosis and screening of patients with generalized pustular psoriasis. Psoriasis (Auckl) 2019; 9: 37–42.
8. Zheng M, Jullien D, Eyerich K: The prevalence and disease characteristics of generalized pustular psoriasis. Am J Clin Dermatol 2022; 23(Suppl 1): 5–12.
9. Gooderham MJ, Van Voorhees AS, Lebwohl MG: An update on generalized pustular psoriasis. Expert Rev Clin Immunol 2019;15(9): 907–919.
10. Reynolds KA, et al.: Generalized pustular psoriasis: a review of the pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Cutis 2022; 110(2 Suppl): 19–25.
11. Bachelez H, et al.: Generalized pustular psoriasis is a disease distinct from psoriasis vulgaris: evidence and expert opinion. Expert Rev Clin Immunol 2022; 18(10): 1033–1047.
12. Kharawala S, et al.: The clinical, humanistic, and economic burden of generalized pustular psoriasis: a structured review. Expert Rev Clin Immunol 2020; 16: 239–252.
13. Reich K, et al.: Generalisierte pustulöse Psoriasis: Überblick zum Status quo und Ergebnisse einer Diskussionsrunde. JDDG 2022: 20(6): 753–772.
14. Zhou J, et al.: An update on genetic basis of generalized pustular psoriasis (Review) Int J Mol Med 2021; 47(6): 118.
15. Morita A, et al.: Efficacy and safety of spesolimab in Asian patients with a generalized pustular psoriasis flare: Results from the randomized, double-blind, placebo-controlled Effisayil™ 1 study. J Dermatol 2022 doi: 10.1111/1346-8138.16609.
16. Kardaun SH, et al.: The histopathological spectrum of acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) and its differentiation from generalized pustular psoriasis. J Cutan Pathol 2010; 37: 1220–1229.
17. Feldmeyer L, Heidemeyer K, Yawalkar N: Acute generalized exanthematous pustulosis: pathogenesis, genetic background, clinical variants and therapy.
    Int J Mol Sci 2016; 17: 1214.
18. Sugiura K: Role of interleukin 36 in generalised pustular psoriasis and beyond. Dermatol Ther (Heidelb) 2022;12(2): 315–328. doi: 10.1007/s13555-021-00677-8.
19. Hospach T, et al.: Scoping review of biological treatment of deficiency of interleukin-36 receptor antagonist (DITRA) in children and adolescents. Pediatr Rheumatol Online J. 2019;17(1):37.
20. Shadi Kourosh A: Subcorneal pustular dermatosis. www.uptodate.com/contents/subcorneal-pustular-dermatosis, (letzter Abruf 05.08.2023)
21. Burden AD, et al.: Clinical disease measures in generalized pustular psoriasis. Am J Clin Dermatol. 2022; 23(Suppl 1): 39–50.
22. Choon SE, et al.: AAD VMX; April 23–25, 2021; Virtual Meeting. www.psoriasiscouncil.org/docs/2021_esdr_congress_report.pdf, (letzter Abruf 05.08.2023)
23. Krueger J, Puig L, Thaçi D: Treatment options and goals for patients with generalized pustular psoriasis. Am J Clin Dermatol. 2022;23(Suppl 1): 51–64.
24. Carrascosa JM, et al.: Practical update of the recommendations published by the Psoriasis Group of the Spanish Academy of Dermatology and Venereology (GPs) on the treatment of psoriasis with biologic therapy. Actas Dermo-Sifiliográficas.2022; 113(3).
25. Kearns DG, et al.: Review of treatments for generalized pustular psoriasis. J Dermatol Treat. 2021; 32(5): 492–494.
26. Strober B, et al.: Unmet medical needs in the treatment and management of generalized pustular psoriasis flares: evidence from a survey of Corrona Registry Dermatologists. Dermatol Ther (Heidelb) 2021;11(2): 529–541.
27. van de Kerkhof PC: From empirical to pathogenesis-based treatments for psoriasis. J Invest Dermatol 2022: S0022-202X(22)00082–3.
28. Baum P, Visvanathan S, Garcet S, et al.: Pustular psoriasis: molecular pathways and effects of spesolimab in generalized pustular psoriasis. J Allergy Clin Immunol 2021; S0091–6749(21): 01554–1562.
29. Baum P, et al.: Pustular psoriasis: molecular pathways and effects of spesolimab in generalized pustular psoriasis. J Allergy Clin Immunol 2022;149(4): 1402–1412.
30. Bachelez H, et al.: Trial of spesolimab for generalized pustular psoriasis. N Engl J Med 2021; 385(26): 2431–2440.
31. ClinicalTrials.gov: NCT03619902, https://clinicaltrials.gov/ct2, (letzter Abruf 04.08.2023)
32. Europäische Arzneimittelagentur (EMA), www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/spevigo-epar-product-information_de.pdf, (letzter Abruf 04.08.2023)
33. Puig L, et al.: 30th European Academy of Dermatology and Venereology Congress (29 September – 2 October 2021, Virtual). EADV 2021, p. 1055.
34. Aragón Miguel R, et al.: Psoriasis pustulosas generalizadas y localizadas: estudio multicéntrico con 119 pacientes. 7º Congreso de Psoriasis, Presencial+Virtual, Madrid, Jan 21–22, 2022.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(4): 34–35