Cosa si sa attualmente di questa rara malattia sistemica?

Le pustole sterili e confluenti, visibili macroscopicamente sulla pelle non acrale, l’eritema e l’edema estesi sono tra le manifestazioni caratteristiche della psoriasi pustolosa generalizzata, una grave malattia infiammatoria della pelle, potenzialmente pericolosa per la vita. Un numero crescente di prove suggerisce che la GPP è un’entità clinica distinta dalla psoriasi, che richiede un approccio diagnostico e terapeutico specifico.

Gli attacchi acuti di psoriasi pustolosa generalizzata (GPP) sono spesso accompagnati da sintomi sistemici come febbre, brividi, malessere, perdita di appetito, nausea e dolore intenso. La malattia può manifestarsi a qualsiasi età, ma l’età media alla diagnosi è di circa 50 anni [1]. Studi recenti hanno dimostrato che le mutazioni nell’asse IL-36 portano a un aumento dell’infiammazione e dell’attività della malattia associata [13]. Ad esempio, Zhou et al. ha scoperto che la GPP può manifestarsi quando gli agonisti dell’IL-36 sono presenti in eccesso o quando le alterazioni caratteristiche dell’asse dell’IL-36 innescano una trasduzione incontrollata del segnale e una produzione eccessiva di citochine proinfiammatorie attraverso un circuito di feedback [14].

Classificazione diagnostica: criteri ERASPEN

La diagnosi di GPP viene fatta clinicamente-patologicamente, con biopsie cutanee che confermano le diagnosi fatte in clinica [6]. Sebbene non siano ancora stati stabiliti criteri standardizzati a livello internazionale per la diagnosi di GPP, nel 2017 l’ERASPEN** ha pubblicato la “Dichiarazione di consenso europea sui fenotipi della psoriasi pustolosa”, in cui la GPP è definita come pustolosi sterile su pelle non acrale, per cui può verificarsi con o senza psoriasi vulgaris [4]. Le pustole sterili sono considerate lesioni primarie; quelle che si seccano possono formare una crosta scura che si stacca gradualmente e alla fine viene eliminata. La GPP viene ulteriormente suddivisa in base alla presenza di infiammazione sistemica, di placche di psoriasi e al tipo di decorso clinico (ricorrente o persistente). L’infiammazione sistemica è presente quando la velocità di eritrosedimentazione e i livelli sierici di proteina C-reattiva sono elevati, la febbre è superiore a 38°C e la conta dei globuli bianchi è superiore a ^12×109/l.

** Rete europea di esperti di psoriasi rara e grave

Decorso clinico: gli episodi acuti possono durare diverse settimane.

Il decorso clinico della GPP riflette la variabilità della malattia, con ricadute che talvolta si verificano con episodi ricorrenti intervallati da periodi senza formazione di pustole [3–8]. Una caratterizzazione clinica basata sugli studi più importanti sulla GPP è stata pubblicata da Choon et al. creato [3]. Sebbene i sintomi e la loro frequenza siano eterogenei, la maggior parte dei “flares” persiste per circa 2-5 settimane; il tasso di mortalità è indicato in letteratura come 2-16% [3,8,12]. La febbre alta e la leucocitosi con neutrofilia sono ubiquitarie, ma si verificano con frequenza variabile nei pazienti. La GPP è spesso preceduta da psoriasi a placche e artrite, e tutti coloro che ne soffrono riferiscono di sentirsi poco bene e stanchi. I sintomi cutanei più comunemente riportati includono pustole, desquamazione, secchezza, gonfiore, eritema, dolore cutaneo, prurito e bruciore. Le cause del verificarsi di un episodio acuto non sono sempre evidenti, ma sono noti numerosi fattori scatenanti, tra cui la rapida sospensione dei corticosteroidi sistemici, così come una serie di farmaci (ad esempio la penicillina), ma anche infezioni, gravidanza, mestruazioni e stress [2,3,8–12].

Diagnosi differenziale: escludere l’AGEP

Le caratteristiche cliniche principali della GPP rispetto all’AGEP e alla dermatosi pustolosa subcorneale (sindrome di Sneddon-Wilkinson) sono riassunte nella Tabella 1 [1]. La diagnosi differenziale più importante della GPP è la rara pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), una grave reazione cutanea ai farmaci [13]. La differenziazione tra le fiammate di GPP e l’AGEP è possibile in base alle caratteristiche clinicopatologiche, ma è impegnativa [16]. Entrambe le entità patologiche hanno in comune pustole multiple disseminate e sterili su una base eritematosa, accompagnate da febbre e neutrofilia massiva come manifestazioni tipiche. Sia i pazienti con GPP che con AGEP possono avere mutazioni dell’asse IL-36 [17]. L’AGEP di solito scompare dopo due settimane, dopo un esordio brusco e un decorso benigno, e di solito non si ripresenta. Inoltre, la maggior parte delle storie familiari nell’AGEP sono negative [13].

Opzioni terapeutiche: Lo spesolimab ha ricevuto l’approvazione dell’UE

Per il futuro, la priorità principale è raggiungere un ampio consenso sulle caratteristiche cliniche chiave della GPP, al fine di effettuare una diagnosi rapida e sicura. Da un punto di vista terapeutico, gli obiettivi generali sono il controllo della malattia e la lotta alle ricadute acute. Attualmente non esistono linee guida internazionali per il trattamento della GPP. Gli esperti suggeriscono di utilizzare immunosoppressori convenzionali (ad esempio, ciclosporina, metotrexato, corticosteroidi topici) o biologici nella fase acuta per stabilizzare la malattia controllando l’infiammazione. Se necessario, la fototerapia può essere utile in parallelo. In un sondaggio pubblicato nel 2021, che ha coinvolto 29 dermatologi di tutto il Nord America nell’ambito del Corona Psoriasis Registry, il 72% ha espresso la preoccupazione che gli attuali trattamenti siano “troppo lenti per controllare le ricadute” e il 67% ha affermato che fanno poco per prevenire nuove ricadute [26]. Nel frattempo, però, sono successe molte cose. Dopo le autorità sanitarie statunitensi e giapponesi, anche l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha approvato l’anticorpo del recettore IL-36 spesolimab per il trattamento delle recidive di GPP negli adulti [21,23–26,32]. Oltre allo spesolimab, anche l’imsidolimab – anch’esso un anticorpo del recettore dell’IL-36 – si è dimostrato promettente negli studi come alternativa terapeutica per i pazienti con GPP [22, 28-31].

La decisione se utilizzare immunosoppressori convenzionali o biologici all’inizio del trattamento deve essere presa in considerazione della situazione individuale del paziente. In termini di popolazioni speciali, i pazienti pediatrici e le donne in gravidanza sono due gruppi per i quali la malattia può essere particolarmente dannosa [3,9,33,34]. Dato il potenziale di pericolo di vita delle recidive di GPP per queste persone, la ciclosporina è spesso preferita grazie alla rapida azione del farmaco [6,8,21,23–27].

Letteratura:

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3. Choon SE, Navarini AA, Pinter A: Clinical course and characteristics of generalized pustular psoriasis. Am J Clin Dermatol 2022; 23(Suppl 1): 21–29.
4. Navarini AA, et al.: European consensus statement on phenotypes of pustular psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31(11): 1792–1799.
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DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(4): 34–35