Dans l’hypertension artérielle pulmonaire, le sotatercept a amélioré les critères d’évaluation primaire et secondaire et donc de nombreux paramètres de la maladie dans une étude de phase 3, en plus d’un traitement combiné standard. La molécule s’attaque à un nouveau mécanisme d’action.
L’hypertension artérielle pulmonaire est une maladie caractérisée par un remodelage prolifératif des petites artères pulmonaires et un rétrécissement progressif de leur lumière [2]. L’augmentation de la pression dans les artères pulmonaires qui en résulte met le cœur à rude épreuve, entraînant une défaillance du ventricule droit et la mort. Les traitements actuellement disponibles comprennent les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5, les antagonistes des récepteurs de l’endothéline, les stimulateurs solubles de la guanylate cyclase et les agents qui ciblent la voie de signalisation de la prostacycline [3,4]. Administrés seuls ou en association, ces traitements améliorent l’hémodynamique pulmonaire, les performances physiques et la survie sans progression des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire. La durée médiane de survie se situe entre cinq et sept ans après le diagnostic [5]. La persistance d’une morbidité et d’une mortalité élevées souligne la nécessité d’options thérapeutiques supplémentaires ciblant de nouvelles voies de signalisation impliquées dans le remodelage vasculaire pulmonaire.
Le remodelage des vaisseaux pulmonaires concerne toutes les couches de la paroi vasculaire et est principalement alimenté par une augmentation de la prolifération et une diminution de l’apoptose des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses [6]. Des recherches récentes ont mis en évidence le rôle d’une transduction modifiée du signal par les membres de la superfamille du facteur de croissance transformant β (TGF-β), y compris le récepteur de la protéine morphogénétique osseuse de type II, le récepteur de l’activine de type IIA (ActRIIA) et les ligands d’ActRIIA, l’activine A, l’activine B, le facteur de différenciation de croissance 8 (GDF8) et GDF11. On pense qu’un déplacement vers des signaux prolifératifs et anti-apoptotiques par ces membres de la superfamille TGF-β est un mécanisme important qui alimente le remodelage vasculaire pulmonaire chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire [7–9].
Équilibre entre les signaux pro- et anti-prolifératifs
Le sotatercept est une protéine de fusion de première classe, constituée du domaine Fc des IgG humaines lié au domaine extracellulaire de l’ActRIIA humain, qui agit comme un piège à ligands pour des membres sélectionnés de la superfamille TGF-β. On pense que l’inhibition de ces ligands par le sotatercept rééquilibre l’homéostasie vasculaire pulmonaire vers des signaux inhibiteurs de la croissance et proapoptotiques. Dans des modèles animaux d’hypertension pulmonaire, le sotatercept a inhibé la prolifération cellulaire, favorisé l’apoptose et atténué l’inflammation dans les parois vasculaires, conduisant à un remodelage inverse et à la restauration de la perméabilité vasculaire [9–11].
L’étude de phase 2 PULSAR a déjà donné des résultats encourageants
Dans l’étude de phase 2 PULSAR, à laquelle ont participé 106 patients recevant un traitement de fond de l’hypertension artérielle pulmonaire, l’hémodynamique pulmonaire (y compris la résistance vasculaire pulmonaire et la pression artérielle pulmonaire) s’est améliorée, les taux sériques de peptide natriurétique N-terminal de type B (NT-proBNP) et la capacité physique (mesurée par la distance de marche de 6 minutes), grâce à un traitement de 24 semaines par le sotatercept, administré par voie sous-cutanée toutes les trois semaines à raison de 0,3 ou 0,7 mg par kilogramme de poids corporel [12]. Les améliorations ont été observées au cours des 24 premières semaines de traitement et se sont maintenues pendant 18 à 24 mois si le traitement par sotatercept a été poursuivi [13].
Après les résultats encourageants de l’étude de phase 2, le sotatercept a été mis à l’épreuve clinique en phase 3 dans l’étude STELLAR en double aveugle. “Les données de notre étude établissent l’utilité clinique du sotatercept en tant que nouvelle approche de l’HTAP en combinaison avec des médicaments établis, un véritable changement de paradigme”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, le professeur Marius Höper, directeur adjoint de la clinique de pneumologie et d’infectiologie de la faculté de médecine de Hanovre, lors du congrès ACC 2023 à la Nouvelle-Orléans [1].
Étude en double aveugle STELLAR sur 323 patients atteints d’HTAP
Sur les 434 patients éligibles à l’étude, 323 ont été randomisés et assignés au hasard (selon un ratio 1:1) soit au sotatercept (163 patients) soit au placebo (160 patients) en association avec un traitement de fond stable. Le sotatercept ou le placebo (solution saline) a été administré par injection sous-cutanée tous les 21 jours. Le sotatercept a été administré à une dose initiale de 0,3 mg par kilogramme lors de la visite 1 et a été escaladé à la dose cible de 0,7 mg par kilogramme lors de la visite 2 (jour 21, avec un délai de ± 3 jours). Les patients ont continué à recevoir une dose de 0,7 mg par kilogramme pendant toute la durée de l’étude, à moins qu’une réduction de la dose ne soit justifiée par le protocole.
Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients au début de l’étude étaient généralement similaires dans les deux groupes. La population étudiée était relativement jeune (âge moyen de 47,9 ± 14,8 ans), avec un délai moyen depuis le diagnostic de 8,8 ans. Au total, 198 des 323 patients randomisés (61,3%) ont reçu une trithérapie et 129 (39,9%) une perfusion de prostacycline à l’inclusion.
Amélioration de nombreuses composantes de la maladie
La variation moyenne observée de la distance de marche de 6 minutes par rapport à la valeur initiale à la semaine 24 était de 40,1 m (intervalle de confiance à 95%) dans le groupe sotatercept et de -1,4 m (intervalle de confiance à 95%) dans le groupe placebo (figure 1) [14]. Lors de l’analyse prédéfinie du critère d’évaluation principal, la variation médiane de la distance de marche de 6 minutes par rapport à la valeur initiale était de 34,4 m dans le groupe sotatercept et de 1,0 m dans le groupe placebo. Les résultats d’une analyse post-hoc de la distance de marche de 6 minutes ont été cohérents avec ceux de l’analyse prédéfinie : La variation médiane par rapport à la valeur initiale à la semaine 24 était de 34,4 m dans le groupe sotatercept et de 5,4 m dans le groupe placebo. L’ampleur de l’effet du traitement sur la distance de marche de 6 minutes était indépendante du traitement des données manquantes dues au décès ou à l’aggravation clinique non fatale et similaire dans la plupart des sous-groupes prédéfinis.
Les huit premiers critères d’évaluation secondaires ont également été influencés positivement de manière significative
Le nombre de patients ayant satisfait aux trois critères du critère d’amélioration multicomposant à la semaine 24 était de 63 sur 162 (38,9%) dans le groupe sotatercept et de 16 sur 159 (10,1%) dans le groupe placebo (p<0,001).
Par rapport au placebo, des améliorations significatives ont été observées sous traitement par sotatercept en termes de variation des résistances vasculaires pulmonaires, des valeurs du NT-proBNP, de la classe fonctionnelle OMS et du modèle de risque français simplifié par rapport aux valeurs initiales à la semaine 24.
Il y avait une différence significative dans la distribution du temps jusqu’à la première apparition d’un décès ou d’une aggravation clinique non fatale dans le groupe sotatercept et le groupe placebo (p<0,001 par test log-rank). Les courbes de Kaplan-Meier ont montré que la séparation a commencé tôt (vers la semaine 10) et s’est poursuivie pendant le reste de l’étude. Après un suivi médian de 32,7 semaines dans tous les groupes, le ratio de risque dans le groupe sotatercept par rapport au groupe placebo était de 0,16 (95%).
En ce qui concerne le questionnaire de qualité de vie PAH-SYMPACT, le sotatercept a montré des améliorations plus importantes que le placebo à la semaine 24 dans les domaines “effets physiques” et “symptômes cardiopulmonaires”. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes pour le score PAH-SYMPACT relatif aux effets cognitifs/émotionnels (p=0,16).
Les effets secondaires plus fréquents dans le groupe traité par le traitement par le verum comprenaient des saignements de nez, des étourdissements, des télangiectasies, une augmentation de l’hémoglobine, une diminution des plaquettes et une augmentation de la pression artérielle. Mais elles n’étaient pas graves, a indiqué M. Höper.
Un groupe de patients pas tout à fait représentatif
L’étude STELLAR a également été publiée dans le New England Journal of Medicine (NEJM) simultanément à sa présentation au congrès ACC. Les auteurs de l’éditorial du NEJM, le professeur Darren Taichman, ont toutefois averti que les résultats ne s’appliquaient pas à tous les patients atteints d’HTAP. Le collectif était principalement composé de patients relativement stables sur le plan clinique et appartenant aux classes fonctionnelles II ou III de l’OMS (87%) ; les patients atteints d’HTAP dans le cadre de collagénoses mixtes, qui représentent une proportion importante dans la pratique, étaient toutefois sous-représentés (15%). En outre, la durabilité à long terme de la réponse au traitement n’est pas connue et une vigilance supplémentaire est donc nécessaire [15].
Congrès : ACC 2023
Littérature :
- Hoeper MM : The STELLAR Phase III Trial : A Study Of Sotatercept In Combination With Background Therapy For The Treatment Of Pulmonary Arterial Hypertension ; Late-Breaking Clinical Trial IV, ACC-Congress 2023.
- Hassoun PM : Hypertension artérielle pulmonaire. N Engl J Med 2021 ; 385 : 2361-2376.
- Humbert M, et al : 2022 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2023 ; 61(1) : 2200879-2200879.
- Humbert M, et al : 2022 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2022 ; 43 : 3618-3731.
- Hoeper MM, et al : Temporal trends in pulmonary arterial hypertension : results from the COMPERA registry. Eur Respir J 2022 ; 59(6) : 2102024-2102024.
- Humbert M, et al : Pathologie et pathobiologie de l’hypertension pulmonaire : état de l’art et perspectives de recherche. Eur Respir J 2019 ; 53 : 1801887-1801887.
- Ryanto GRT, et al : An endothelial activin A-bone morphogenetic protein receptor type 2 link is overdriven in pulmonary hypertension. Nat Commun 2021 ; 12 : 1720-1720.
- Guignabert C, Humbert M : Ciblage des récepteurs du facteur de croissance transformant β dans l’hypertension pulmonaire. Eur Respir J 2021;57(2) : 2002341-2002341.
- Andre P, et al : Approches thérapeutiques pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire en corrigeant le déséquilibre de la signalisation de la superfamille TGF-β. Front Med (Lausanne) 2022 ; 8 : 814222-814222.
- Yung L-M, et al : ACTRIIA-Fc rééquilibre la signalisation activine/GDF versus BMP dans l’hypertension pulmonaire. Sci Transl Med 2020 ; 12(543) : eaaz5660-eaaz5660.
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- Humbert M, et al : Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2021 ; 384 : 1204-1215.
- Humbert M, et al : Sotatercept pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire : PULSAR open-label extension. Eur Respir J 2023 ; 61(1) : 2201347-2201347.
- Hoeper MM, et al : Essai de phase 3 du sotatercept pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. N Engl J Med 2023 ; 388 : 1478-1490 ; doi : 10.1056/NEJMoa2213558.
- Taichmann DB, et al : Continued Progress in Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2023 ; doi : 10.1056/NEJMe2300324.
CARDIOVASC 2023; 22(3): 26–27
