I risultati dello studio di fase III STELLAR mostrano un progresso terapeutico

Nell’ipertensione arteriosa polmonare, sotatercept ha migliorato gli endpoint primari e secondari e quindi numerosi parametri della malattia in uno studio di fase 3, oltre alla terapia di combinazione standard. La molecola mira a un nuovo meccanismo d’azione.

L’ipertensione arteriosa polmonare è una malattia caratterizzata dal rimodellamento proliferativo delle piccole arterie polmonari e dal restringimento progressivo dei lumi [2]. Il conseguente aumento della pressione nelle arterie polmonari stressa il cuore e porta all’insufficienza del ventricolo destro e alla morte. I trattamenti attualmente disponibili comprendono gli inibitori della fosfodiesterasi-5, gli antagonisti del recettore dell’endotelina, gli stimolatori della guanilato ciclasi solubile e gli agenti che mirano alla via della prostaciclina [3,4]. Somministrati da soli o in combinazione, questi trattamenti migliorano l’emodinamica polmonare, la capacità di esercizio e la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. Il tempo di sopravvivenza mediano è compreso tra cinque e sette anni dopo la diagnosi [5]. La morbilità e la mortalità persistentemente elevate sottolineano la necessità di ulteriori opzioni terapeutiche mirate a nuove vie di segnalazione coinvolte nel rimodellamento vascolare polmonare.

Il rimodellamento della vascolarizzazione polmonare interessa tutti gli strati della parete vascolare ed è guidato principalmente dall’aumento della proliferazione e dalla diminuzione dell’apoptosi delle cellule endoteliali e muscolari lisce [6]. Recenti ricerche hanno evidenziato il ruolo dell’alterata trasduzione del segnale da parte dei membri della superfamiglia del fattore di crescita trasformante β (TGF-β), tra cui il recettore della proteina morfogenetica ossea di tipo II, il recettore dell’attivina di tipo IIA (ActRIIA) e i ligandi di ActRIIA, attivina A, attivina B, fattore di differenziazione della crescita 8 (GDF8) e GDF11. Si ritiene che il passaggio alla segnalazione proliferativa e anti-apoptotica da parte di questi membri della superfamiglia TGF-β sia un meccanismo importante che guida il rimodellamento vascolare polmonare nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare [7–9].

Equilibrio tra segnali pro e antiproliferativi

Sotatercept è una proteina di fusione di prima classe, costituita dal dominio Fc dell’IgG umana legato al dominio extracellulare dell’ActRIIA umano, che agisce come una trappola di legami per membri selezionati della superfamiglia TGF-β. Si pensa che l’inibizione di questi ligandi da parte del sotatercept riequilibri l’omeostasi vascolare polmonare verso la segnalazione inibitoria della crescita e proapoptotica. Nei modelli animali di ipertensione polmonare, il sotatercept ha inibito la proliferazione cellulare, ha promosso l’apoptosi e ha alleviato l’infiammazione nelle pareti vascolari, portando a un rimodellamento inverso e al ripristino della permeabilità vascolare [9–11].

Lo studio di fase 2 PULSAR ha già mostrato risultati incoraggianti.

Nello studio di fase 2 PULSAR, che ha coinvolto 106 pazienti in terapia di fondo per l’ipertensione arteriosa polmonare, l’emodinamica polmonare (compresa la resistenza vascolare polmonare e la pressione arteriosa polmonare) è migliorata, i livelli sierici di peptide natriuretico N-terminale di tipo B (NT-proBNP) e la capacità di esercizio (misurata dalla distanza del cammino di 6 minuti) dopo 24 settimane di trattamento con sotatercept somministrato per via sottocutanea ogni tre settimane alla dose di 0,3 o 0,7 mg per chilogrammo di peso corporeo [12]. I miglioramenti sono stati osservati nelle prime 24 settimane di trattamento e sono stati mantenuti per un periodo da 18 a 24 mesi con la prosecuzione della terapia con sotatercept [13].

Dopo i risultati incoraggianti dello studio di fase 2, sotatercept è stato sottoposto al test clinico di fase 3 nello studio STELLAR in doppio cieco. “I dati del nostro studio stabiliscono il beneficio clinico di sotatercept come nuovo approccio alla PAH in combinazione con i farmaci consolidati, un vero e proprio cambiamento di paradigma”, ha detto il primo autore dello studio, il Prof. Marius Höper, Vicedirettore del Dipartimento di Pneumologia e Malattie Infettive presso la Scuola Medica di Hannover, in occasione del Congresso ACC 2023 a New Orleans [1].

Studio STELLAR in doppio cieco su 323 pazienti con PAH

Dei 434 pazienti idonei allo studio, 323 sono stati randomizzati e assegnati (rapporto 1:1) a sotatercept (163 pazienti) o a placebo (160 pazienti) in combinazione con una terapia di fondo stabile. Sotatercept o il placebo (soluzione salina) sono stati somministrati ogni 21 giorni mediante iniezione sottocutanea. Sotatercept è stato somministrato a una dose iniziale di 0,3 mg per chilogrammo alla visita 1 ed è stato incrementato alla dose target di 0,7 mg per chilogrammo alla visita 2 (giorno 21, con una finestra temporale di ± 3 giorni). I pazienti hanno continuato a ricevere una dose di 0,7 mg per chilogrammo per tutto il periodo dello studio, a meno che il protocollo non prevedesse una riduzione della dose.

Le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti al basale erano generalmente simili nei due gruppi. La popolazione dello studio era relativamente giovane (età media 47,9 ± 14,8 anni), con un tempo medio dalla diagnosi di 8,8 anni. Complessivamente, 198 dei 323 pazienti randomizzati (61,3%) hanno ricevuto una tripla terapia e 129 (39,9%) hanno ricevuto una terapia infusionale con prostaciclina al momento dell’inclusione nello studio.

Miglioramento di numerosi componenti della malattia

Il cambiamento medio osservato rispetto al basale nella distanza di cammino di 6 minuti alla settimana 24 è stato di 40,1 m (intervallo di confidenza al 95%) nel gruppo sotatercept e di -1,4 m (intervallo di confidenza al 95%) nel gruppo placebo (fig. 1) [14]. Nell’analisi prespecificata dell’endpoint primario, la variazione mediana dal basale nella distanza di cammino di 6 minuti è stata di 34,4 m nel gruppo sotatercept e di 1,0 m nel gruppo placebo. I risultati di un’analisi post-hoc della distanza di cammino di 6 minuti sono stati coerenti con quelli dell’analisi pre-specificata: La variazione mediana dal basale alla settimana 24 è stata di 34,4 m nel gruppo sotatercept e di 5,4 m nel gruppo placebo. L’entità dell’effetto del trattamento sulla distanza di cammino di 6 minuti era indipendente dai dati mancanti del trattamento a causa di morte o deterioramento clinico non fatale e simile nella maggior parte dei sottogruppi predefiniti.

Anche i primi otto endpoint secondari sono stati influenzati in modo significativamente positivo.

Il numero di pazienti che hanno soddisfatto tutti e tre i criteri dell’endpoint di miglioramento multicomponente alla settimana 24 è stato di 63 su 162 (38,9%) nel gruppo sotatercept e di 16 su 159 (10,1%) nel gruppo placebo (p<0,001).

Rispetto al placebo, con il trattamento con sotatercept sono stati osservati miglioramenti significativi nella variazione dal basale alla settimana 24 della resistenza vascolare polmonare, dei livelli di NT-proBNP, della classe funzionale OMS e del modello di rischio francese semplificato.

C’è stata una differenza significativa nella distribuzione del tempo al primo verificarsi di morte o peggioramento clinico non fatale nei gruppi sotatercept e placebo (p<0,001 con test log-rank). Le curve Kaplan-Meier hanno mostrato che la separazione è iniziata presto (intorno alla 10a settimana) ed è continuata per il resto dello studio. Dopo un follow-up mediano di 32,7 settimane in tutti i gruppi, l’hazard ratio era di 0,16 (95%) nel gruppo sotatercept rispetto al gruppo placebo.

In termini di questionario sulla qualità di vita PAH-SYMPACT, alla settimana 24, sotatercept ha mostrato miglioramenti maggiori rispetto al placebo nei domini “effetti fisici” e “sintomi cardiopolmonari”. Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nel punteggio dell’impatto cognitivo/emotivo del PAH-SYMPACT tra i gruppi (p=0,16).

Gli effetti collaterali che si sono verificati più frequentemente nel gruppo verum hanno incluso epistassi, sonnolenza, teleangectasie, aumento dell’emoglobina, diminuzione delle piastrine e aumento della pressione sanguigna. Tuttavia, non erano gravi, ha riferito Höper.

Non si tratta di una popolazione di pazienti pienamente rappresentativa

Lo studio STELLAR è stato pubblicato anche sul New England Journal of Medicine (NEJM) contemporaneamente alla presentazione al Congresso ACC. Tuttavia, gli autori dell’editoriale del NEJM, guidati dal Prof. Darren Taichman, hanno avvertito che i risultati non si applicano a tutti i pazienti con PAH. Il collettivo era composto principalmente da pazienti relativamente stabili dal punto di vista clinico, di classe funzionale OMS II o III (87%); tuttavia, i pazienti con PAH nel contesto di collagenosi miste, che rappresentano una percentuale significativa nella pratica, erano sottorappresentati (15%). Inoltre, non si conosce la durata a lungo termine della risposta al trattamento, per cui si consiglia un’ulteriore vigilanza [15].

Congresso: ACC 2023

Letteratura:

1. Hoeper MM: Lo studio STELLAR di fase III: uno studio di Sotatercept in combinazione con la terapia di fondo per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare; studio clinico di ultima generazione IV, Congresso ACC 2023.
2. Hassoun PM: Ipertensione arteriosa polmonare. N Engl J Med 2021; 385: 2361-2376.
3. Humbert M, et al: Linee guida ESC/ERS 2022 per la diagnosi e il trattamento dell’ipertensione polmonare. Eur Respir J 2023; 61(1): 2200879-2200879.
4. Humbert M, et al: Linee guida ESC/ERS 2022 per la diagnosi e il trattamento dell’ipertensione polmonare. Eur Heart J 2022; 43: 3618-3731.
5. Hoeper MM, et al: Tendenze temporali nell’ipertensione arteriosa polmonare: risultati del registro COMPERA. Eur Respir J 2022; 59(6): 2102024-2102024.
6. Humbert M, et al: Patologia e patobiologia dell’ipertensione polmonare: stato dell’arte e prospettive di ricerca. Eur Respir J 2019; 53: 1801887-1801887.
7. Ryanto GRT, et al: Un legame tra l’attivina A endoteliale e il recettore della proteina morfogenetica ossea di tipo 2 è sovradimensionato nell’ipertensione polmonare. Nat Commun 2021; 12: 1720-1720.
8. Guignabert C, Humbert M: Puntare i recettori del fattore di crescita trasformante-β nell’ipertensione polmonare. Eur Respir J 2021;57(2): 2002341-2002341.
9. Andre P, et al: Approcci terapeutici per trattare l’ipertensione arteriosa polmonare correggendo lo squilibrio della segnalazione della superfamiglia TGF-β. Front Med (Lausanne) 2022; 8: 814222-814222.
10. Yung L-M, et al: ACTRIIA-Fc riequilibra la segnalazione di attivina/GDF rispetto a BMP nell’ipertensione polmonare. Sci Transl Med 2020; 12(543): eaaz5660-eaaz5660.
11. Joshi SR, et al: L’analogo di Sotatercept sopprime l’infiammazione per invertire l’ipertensione arteriosa polmonare sperimentale. Sci Rep 2022; 12(1): 7803-7803.
12. Humbert M, et al: Sotatercept per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. N Engl J Med 2021; 384: 1204-1215.
13. Humbert M, et al: Sotatercept per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare: estensione in aperto di PULSAR. Eur Respir J 2023; 61(1): 2201347-2201347.
14. Hoeper MM, et al: Studio di fase 3 di Sotatercept per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. N Engl J Med 2023; 388: 1478-1490; doi: 10.1056/NEJMoa2213558.
15. Taichmann DB, et al: Continui progressi nella terapia dell’ipertensione arteriosa polmonare. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMe2300324.

CARDIOVASC 2023; 22(3): 26–27