Un nouvel élan dans le traitement de l'ostéosarcome suscite l'espoir

L’ostéosarcome est l’une des tumeurs osseuses malignes primaires les plus fréquentes chez les enfants et les jeunes adultes, avec un risque élevé de métastases osseuses et pulmonaires. Malgré les nouveaux progrès de la chimiothérapie néoadjuvante, le traitement efficace de l’ostéosarcome ne s’est pas amélioré au cours des quatre dernières décennies. Avec l’avènement de l’immunothérapie, le paradigme du traitement a désormais changé. Les études cliniques les plus récentes montrent une légère amélioration par rapport à la polychimiothérapie traditionnelle.

(red) Les tumeurs osseuses primaires bénignes et malignes sont classées en fonction du type de tissu à l’origine de la tumeur. Les tumeurs osseuses primaires malignes, également appelées sarcomes osseux, sont un groupe de maladies malignes rares qui trouvent leur origine dans le système squelettique, avec une prévalence pour les os longs. Les sarcomes osseux sont très agressifs et les patients souffrent de douleurs, de gonflements et de fractures. Ces tumeurs sont difficiles à traiter, présentent de nombreuses variations histologiques et posent de nombreuses difficultés cliniques dans la recherche de traitements appropriés. Les trois principales entités de sarcomes osseux sont les ostéosarcomes (OS), les sarcomes d’Ewing et les chondrosarcomes.

Les OS sont les tumeurs osseuses malignes les plus fréquentes chez les adolescents et les jeunes adultes. Elles sont principalement localisées dans la métaphyse des os longs, notamment dans le fémur distal, le tibia proximal et l’humérus. Elles sont issues de cellules mésenchymateuses primitives et se caractérisent par la formation d’une matrice ostéoïde extracellulaire immature, associée à une résorption osseuse médiée par des ostéoclastes activés. L’origine biologique de l’OS reste incertaine, bien que plusieurs facteurs puissent être responsables de la maladie, notamment des mutations génétiques et un microenvironnement immunosuppresseur qui favorise le développement des tumeurs. Le parenchyme pulmonaire est le site métastatique le plus fréquent dans la SE, et les foyers métastatiques sont souvent associés à un mauvais résultat clinique. Le traitement conventionnel de l’OS repose sur une approche séquentielle combinant chimiothérapie et chirurgie. En raison de la radiorésistance particulière de l’OS, la radiothérapie n’est proposée que pour les tumeurs situées dans des zones à haut risque ou pour réduire le risque de récidive après une opération. Malgré la multiplication des essais cliniques au cours des quatre dernières décennies, les taux de guérison ne se sont pas améliorés. Les thérapies ciblées non spécifiques présentent donc un mauvais effet thérapeutique avec des effets secondaires à fortes doses.

Les immunothérapies, une nouvelle approche thérapeutique

Les cellules tumorales sont capables de stimuler le microenvironnement tumoral (TME) afin de supprimer le système immunitaire antitumoral, ce qui entraîne une résistance de la tumeur aux médicaments. Le développement de la médecine personnalisée de précision au cours des dernières décennies, y compris les immunothérapies, a montré d’énormes avantages dans le traitement des tumeurs malignes. Comme le montre le succès du traitement du mélanome métastatique par l’ipilimumab, plusieurs inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ont été approuvés par la FDA. La liste principale des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires comprend la mort programmée-1 (PD-1), le ligand de la mort 1 (PD-L1) et la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4) – et tous sont des options thérapeutiques théoriques pour la SE. Cependant, l’OS est décrite comme une “tumeur froide” en termes de faible activation immunitaire locale et de reconnaissance des cellules cancéreuses, même si des cellules immunitaires détectables sont présentes dans le microenvironnement de la tumeur. Cet environnement immunotolérant peut éventuellement s’expliquer par des mécanismes d’immunorésistance adaptative (expression plus élevée de PD-L1, CTLA-4 et IDO1) et par la présence de cellules suppresseurs myéloïdes qui inhibent l’activation des cellules T et améliorent l’invasion immunitaire des OS. Globalement, l’utilisation d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (monothérapie ou bithérapie) a une valeur clinique limitée. Il est donc essentiel de clarifier les mécanismes d’action associés à ce désert de réaction immunitaire afin d’inverser l’immunité locale dans le cas de l’OS.

Le décryptage des fonctions clés des différents microenvironnements tumoraux permettra de comprendre la tolérance immunitaire locale observée dans les OS, bien que des infiltrations immunitaires aient été décrites dans les tissus tumoraux. L’OS est une tumeur hétérogène, régulée par son microenvironnement, qui a un effet contre-productif. Les recherches dans ce domaine sont menées sur des surfaces 2D. L’imitation de la forme 3D de l’OS pourrait donner des résultats reproductibles et applicables.

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