DORIS (Definition of Remission in SLE) et LLDAS (Lupus Low Disease Activity State) sont des mesures établies de la rémission du lupus érythémateux disséminé (SLE), mais leur faisabilité et leur validité n’ont pas encore été étudiées chez les patients présentant une activité et une sévérité moyennes ou élevées de la maladie. Des chercheurs grecs se sont attelés à cette tâche.
DORIS ou LLDAS sont associés à une amélioration de la qualité de vie liée à la santé, ce qui a été confirmé dans le cadre d’essais contrôlés randomisés (ECR). Sur la base de ces résultats, l’European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) a recommandé que le traitement du LED soit conçu dans le but d’atteindre ces deux paramètres.
Cependant, la faisabilité et la généralisation des objectifs de traitement dans différents scénarios cliniques se sont révélées problématiques : A quelques exceptions près, les études précédentes ont examiné les définitions du LLDAS et du DORIS dans des cohortes de LED non sélectionnées sans critères explicites d’activité de la maladie. Cela a pu entraîner un biais dans les résultats, les patients présentant une évolution plus légère de la maladie étant plus susceptibles d’atteindre les valeurs cibles et d’avoir de meilleurs résultats globaux à long terme.
Le Dr Sofia Pitsigavdaki du département de rhumatologie et d’immunologie clinique de l’École de médecine de l’Université de Crète à Héraklion, en Grèce, et ses collègues ont mené une étude incluant des patients atteints de LED avec une activité modérée à sévère de la maladie, qui ont été suivis lors de plusieurs visites successives sur une période moyenne de cinq ans [1]. Outre l’analyse de l’obtention d’une rémission (DORIS) et d’une faible activité de la maladie (LLDAS) – des chevauchements étaient possibles -, plusieurs méthodes ont été utilisées à chaque visite et de manière cumulative au fil du temps afin de déterminer l’impact sur l’apparition de lésions et de poussées sévères de la maladie.
Focalisation sur le LED modéré à sévère
Le travail s’est concentré sur le LED modéré ou sévère, qui nécessite une intensification du traitement, car il n’est pas clair si les définitions existantes de la rémission/LLDAS sont viables et efficaces pour ce groupe de patients sous-représenté dans les études précédentes. Ces patients commencent généralement avec une activité plus importante de la maladie et sont plus exposés aux glucocorticoïdes, ce qui rend plus difficile la réalisation des objectifs recommandés tout en augmentant le risque de dommages.
Dans une cohorte de 348 patients, DORIS et LLDAS ont été atteints au moins une fois au cours du suivi par 215 (61,8%) et 323 (92,8%) personnes respectivement. Le délai médian d’apparition de DORIS était de 15 mois et l’estimation correspondante pour LLDAS était de 9 mois. Au total, 97 (27,9%) et 193 (55,5%) patients ont passé ≥24 mois dans DORIS et LLDAS, respectivement.
Ces résultats montrent que les deux objectifs sont réalisables chez les patients atteints de LED modéré à sévère actif, le LLDAS présentant une faisabilité supérieure à celle du DORIS.
En effet, sur 1577 visites LLDAS, 771 (48,9%) répondaient à la définition DORIS (LLDAS+/DORIS+), tandis que les 806 autres (51,1%) ne répondaient pas à cette définition (LLDAS+/DORIS-).
Cela indique que le LLDAS se recoupe partiellement avec le DORIS et qu’une partie des patients peut tomber dans un certain état d’activité faible ou minimale – mais non nulle – de la maladie, selon les auteurs.
Les patients présentant une activité plus importante du LED sont généralement traités avec plus de glucocorticoïdes et ont tendance à développer plus fréquemment des lésions organiques et des poussées.
Les chercheurs ont donc cherché à savoir si les cibles existantes avaient un effet protecteur dans le cas d’une maladie modérée à sévère.
Dans une analyse des visites individuelles, DORIS et LLDAS étaient tous deux associés à un risque réduit de nouvelles lésions organiques (HR 0,64 ; IC à 95% 0,42-0,97 et HR 0,63 ; IC à 95% 0,46-0,89, respectivement) et de poussées graves de la maladie (HR 0,34 ; IC à 95% 0,22-0,51 et HR 0,39 ; IC à 95% 0,29-0,51, respectivement) lors de la visite suivante.
L’atteinte précoce et tardive de DORIS et LLDAS était associée à une réduction des lésions organiques futures et des poussées sévères de la maladie, ce qui renforce la validité et la généralisation des paramètres dans le cas du LED modéré/sévère, soulignent les chercheurs.
Le LLDAS et DORIS se sont chevauchés dans environ 50% des visites, ce qui est moins que le chevauchement du LLDAS et de DORIS démontré dans les études précédentes – peut-être en raison de différences dans les caractéristiques des patients et la durée du suivi. Il n’est donc pas certain que le LLDAS exerce un effet protecteur supplémentaire au-delà de la rémission.
Réduction du risque de lésions organiques et de rechutes graves
Le résultat de leur évaluation, selon laquelle les visiteurs LLDAS+/DORIS avaient un risque significativement plus faible de développer ultérieurement des lésions organiques et des poussées sévères, semble plausible compte tenu de l’association linéaire entre SLEDAI et la prise de glucocorticoïdes avec le risque de conséquences néfastes telles que des lésions organiques.
Il soutient la recommandation de considérer la rémission comme l’objectif thérapeutique privilégié, une faible activité de la maladie constituant une bonne alternative.
L’effet protecteur de l’atteinte de l’objectif contre les lésions organiques et les poussées graves de la maladie était particulièrement prononcé chez les patients présentant un DORIS et un LLDAS persistants pendant au moins 6 mois.
Des études menées dans différents cadres et différentes cohortes ont montré que la durée la plus courte dans la zone cible associée à une réduction de la progression des lésions pouvait aller de 3 mois pour le LLDAS à au moins 2 années consécutives pour le DORIS et le LLDAS.
Ces résultats soulignent l’importance d’une stabilisation prolongée de la maladie avec des modifications appropriées du traitement (si nécessaire) pour garantir des résultats optimaux à long terme dans le LED.
DORIS ≥50% et LLDAS ≥60% du temps cumulé (respectivement ≥24 et ≥36 mois consécutifs) ont présenté la meilleure combinaison de prévalence/sensibilité et de spécificité pour une évolution sans dommage (figure 1).
Le Dr Pitsigavdaki et ses collaborateurs ont examiné les effets des objectifs DORIS et LLDAS définis en fonction de l’exposition en documentant leur association avec une incidence réduite d’événements indésirables, d’hospitalisations associées et de décès.
Cela confirme les rapports précédents sur le LED, qui montrent que la réalisation prolongée de ces deux objectifs peut réduire la mortalité.
Le lien entre DORIS ou LLDAS et le risque d’événements indésirables et/ou d’hospitalisation est nouveau et rappelle les effets protecteurs similaires de la rémission et de la faible activité de la maladie dans la polyarthrite rhumatoïde.
En outre, l’observation de taux plus faibles de DORIS/LLDAS (avec une augmentation simultanée des poussées de la maladie) chez les patients présentant une maladie mucocutanée et articulaire prédominante est conforme aux études antérieures sur les patients blancs et mérite une discussion plus approfondie.
Bien que ces manifestations particulières puissent être difficiles à traiter par nature, elles ont été plus souvent traitées par méthotrexate, azathioprine et, dans une moindre mesure, par léflunomide, belimumab ou rituximab.
Les auteurs précisent que ces associations ne constituent pas une preuve de causalité et que le choix de certains médicaments a pu être influencé par les préférences des médecins et des patients ou par des incompatibilités.
La fréquence plus faible de DORIS/LLDAS pourrait également être liée à l’instrument SLEDAI, qui requiert la disparition complète de l’arthrite, des éruptions cutanées, etc. pour attribuer un score de 0 aux items correspondants.
Cependant, le retrait des items muqueux et arthritiques de l’instrument SLEDAI n’aurait pas modifié de manière significative les résultats du Dr Pitsigavdaki.
Messages Take-Home
- La rémission (DORIS) et la faible activité de la maladie (LLDAS) sont des objectifs réalistes pour le LED actif modéré à sévère, qui s’accompagnent d’une réduction des lésions irréversibles des organes et des poussées sévères de la maladie, soulignant ainsi leur valeur dans les soins cliniques.
- Un DORIS/LLDAS d’au moins 6 mois est suffisant pour assurer une protection ; au niveau individuel, une atteinte prolongée de ces objectifs (au moins 24 mois) a une spécificité élevée (>80%) pour un pronostic sans dommage et protège contre plusieurs autres résultats défavorables, ce qui suggère qu’ils pourraient être utiles pour les stratégies de traitement par cible et la conception d’essais cliniques.
- L’atteinte des objectifs au-delà de seuils de temps d’observation spécifiques montre une grande spécificité pour un pronostic favorable, y compris des taux d’événements indésirables et d’hospitalisation nettement plus faibles, ce qui pourrait avoir un impact sur la mise en œuvre du treat-to-target et la conception des essais cliniques.
- Dans le cas de l’arthrite lupique et des maladies des muqueuses, qui sont principalement traitées avec des agents conventionnels, il existe une tendance accrue à la résurgence de la maladie et une faible atteinte des objectifs thérapeutiques, ce qui souligne l’intérêt potentiel des nouveaux agents ciblés.
Littérature :
- Pitsigavdaki S, et al. : Rhumatologie et immunologie clinique, École de médecine de l’Université de Crète, Héraklion, Grèce, Pragmatic targets for moderate/severe SLE and their implications for clinical care and trial design : sustained DORIS or LLDAS for at least 6 months is sufficient while their attainment for at least 24 months ensures high specificity for damage-free progression. Annals of the Rheumatic Diseases 2024 ; 83 : 464-474 ; doi : 10.1136/ard-2023-224919.
InFo RHEUMATOLOGIE 2024 ; 6(1) : 26-27
