Chez environ la moitié des patients ayant subi un événement thromboembolique veineux (ETEV), un examen physiologique de la coagulation permet de détecter une diathèse thrombophile. Un bilan de coagulation n’est pas obligatoire ou utile pour chaque TEV – en général, on peut parler d’un bilan utile lorsque le résultat (potentiel) dans un cas concret a une influence sur l’indication, la durée ou l’intensité du traitement. En outre, dans des situations spécifiques de patients, les informations supplémentaires obtenues à partir de l’évaluation de la thrombophilie peuvent être utiles dans la prise en charge du patient. Les auteurs plaident donc pour une indication individuelle et spécifique à chaque situation pour l’évaluation de la coagulation.
Thrombophilie – formes et fréquences
En corrélation avec l’observation clinique de la fréquence familiale de la TEV, des déficiences héréditaires pour l’antithrombine [1], la protéine C [2] et la protéine S [3] ont été trouvées au cours des 50 dernières années, ainsi que la “résistance” à la protéine C activée (résistance APC)[4], qui a finalement été attribuée à une mutation dans le gène du facteur V [5, 6]. Dans ce cas, la transition nucléosidique G → A au site 1691 du gène du facteur V (mutation FV G1691A) entraîne le remplacement de l’acide aminé arginine par la glutamine en position 506, ce qui se traduit par une diminution de la dégradation du facteur V par la protéine C activée qui s’y fixe (résistance à l’APC). On a également trouvé une mutation fréquente dans le gène du facteur II (mutation du gène de la prothrombine G20210A), qui est également associée à une augmentation de la fréquence des TEV par le biais de taux élevés de prothrombine [7]. Les autres paramètres de coagulation qui semblent être associés à une tendance clinique à la TEV sont l’élévation répétée du facteur VIII [8] et la détection en laboratoire d’un anticorps antiphospholipides (lupus anticoagulant positif, titre élevé d’anticorps antiphospholipides), qui est également clairement associé à un risque de TEV [9]. Même si, globalement, un peu moins de la moitié des patients atteints de TEV présentent une thrombophilie [10]Ainsi, les deux troubles de la coagulation les plus fréquents en Europe (prévalence des mutations FV G1691A et FI G20210A ~5%, resp. ~3%) sont associées à une augmentation relative modérée du risque de TEV de ~5 et ~3 respectivement en cas d’hétérozygotie isolée – et prennent donc une importance clinique surtout en présence de facteurs de risque supplémentaires (héréditaires ou acquis – par exemple anticonception). Par exemple, en cas de mutation hétérozygote du facteur V Leiden, l’anticonception hormonale (contenant des œstrogènes) augmente le risque relatif d’un facteur 5 à 10 et devient ainsi cliniquement significatif (risque de TEV de 0,2 à 0,5%/an) – un risque qui peut être contourné par des mesures simples (changement de l’anticonception par des préparations contenant uniquement des progestatifs, par exemple).
Les déficits en protéine C, protéine S et antithrombine sont plutôt rares (prévalence ~0,2%, et 0,1%, ~0,02% respectivement), mais sont associés à un risque plus élevé (5-10 fois). Dans l’évaluation démographique, elles sont donc moins pertinentes que les mutations des facteurs V et II en raison de leur prévalence plus faible ; mais en raison du risque relatif plus élevé, elles sont probablement plus pertinentes pour la gestion individuelle dans certains cas.
Alors que la plupart des thrombophilies mentionnées sont héréditaires, le syndrome des anticorps antiphospholipides (APAS), en particulier, est acquis (bien qu’une prévalence familiale ait également été décrite, mais il est possible qu’elle soit due à une tendance familiale générale aux auto-immunopathies). Un déficit en antithrombine – outre sa forme héréditaire – peut également survenir dans le cadre de maladies hépatiques (synthèse réduite), du syndrome néphrotique et de l’entéropathie protéolytique (perte accrue) et de l’utilisation de certains médicaments (asparaginase dans le traitement de la leucémie).
Les analyses de coagulation plus poussées ne sont pas encore définies dans leur signification clinique.
Évaluation de la thrombophilie – Indication
En ce qui concerne le risque de récidive après une TEV, les taux indiqués sont de 15-25% sur une période de 5 ans [11–13] – l’étude “EINSTEIN extended” a vu jusqu’à 10% de récidives dans les 12 mois suivant une anticoagulation de 6-12 mois (avec des agonistes de la vitamine K ou Xarelto®) [14]. Ce taux s’applique explicitement à la population de patients pour lesquels il n’y a pas d’indication impérative de poursuivre l’anticoagulation (c’est-à-dire de la prolonger au-delà de 6 à 12 mois), mais il n’y en a pas non plus clairement pas.
En fonction de ces taux de récidive, il serait intéressant de pouvoir mieux délimiter le risque individuel et d’en déduire les conséquences sur l’intensité et la durée de l’anticoagulation. En l’absence de bases factuelles pour une évaluation de routine de la thrombophilie après une TEV, il est recommandé de procéder à une évaluation de la thrombophilie dans le cadre d’un examen clinique. [15]Dans le cas d’une TEV non provoquée, même les directives internationales ne définissent pas clairement la durée de l’anticoagulation orale ou recommandent une analyse de risque après la poursuite de l’anticoagulation au-delà de trois mois. [16]. Selon les auteurs, cette analyse de risque comprend non seulement l’évaluation du risque de saignement par rapport à une anticoagulation prolongée ou même illimitée dans le temps, mais aussi l’évaluation du risque de récidive – l’examen de la thrombophilie peut apporter une aide dans ce domaine. De plus, la situation clinique individuelle est souvent plus complexe que ce qui peut être représenté dans les guidelines. Les brefs exemples cliniques suivants illustrent la complexité de chaque question :
- Par exemple, une deuxième thrombose veineuse de jambe provoquée, survenue à 10 ans d’intervalle, est-elle une raison suffisante pour administrer un traitement anticoagulant oral à un patient de 50 ans pour les décennies restantes de sa vie ?
- Six mois d’anticoagulation suffisent-ils après une embolie pulmonaire non provoquée, initialement déstabilisante pour la circulation, chez une jeune femme ayant des antécédents familiaux nettement positifs en matière de TEV ? Comment répondre à la demande de la sœur de la jeune femme mentionnée ci-dessus concernant son propre risque par rapport à la contraception hormonale ou à la grossesse prévue ?
- Comment évaluer les risques lorsqu’un patient sous anticoagulation orale prescrite à long terme pour deux événements thromboemboliques veineux doit maintenant recevoir une double agrégation plaquettaire en raison de la pose d’un nouveau stent enduit ?
Ces scénarios cliniques montrent qu’une évaluation de la thrombophilie non pas générale, mais individualisée dans ses indications, est tout à fait justifiée dans l’évaluation globale de situations complexes. Une thrombose dans une localisation inhabituelle (thrombose veineuse du bras/sous-clavière, thromboses de la veine porte ou de l’ovaire) doit conduire à élargir le spectre du diagnostic différentiel au-delà du trouble de la coagulation : Les syndromes de compression de la ceinture scapulaire doivent être pris en compte comme composante causale dans le premier cas, les thromboses intra-abdominales peuvent être associées à une tendance accrue à la thrombose dans le cadre d’un syndrome myéloprolifératif (en conséquence, recherche d’une mutation JAK2 le cas échéant) ou dans le cadre d’une hémoglobinurie nocturne paroxystique (détermination des paramètres d’hémolyse, poursuite des investigations à ce sujet le cas échéant). De même, dans le contexte de thromboses artérielles mais aussi veineuses chez les patients plus jeunes, ainsi que dans le cadre de complications de la grossesse (avortements récurrents, gestoses, retard de croissance intra-utérin), il faut penser au syndrome des anticorps antiphospholipides qui, non traité, est associé à un risque de récidive de thrombose de 10 à 30%/an [17] et justifie donc généralement une anticoagulation permanente.
Pour déterminer la durée adéquate d’une anticoagulation orale, une simple détermination des paramètres d’activation de la coagulation (par ex. les D-dimères) un mois après la fin d’une anticoagulation de 6 mois peut également être utile : études cliniques. [18] montrent que les patients présentant une activité coagulante élevée persistante ont un risque de récidive nettement plus élevé dans les deux années qui suivent que ceux présentant des taux de D-dimères <0,25mg/l (12-15% vs. 3-4%).
Les investigations familiales après la mise en évidence d’un trouble héréditaire de la coagulation chez la personne index présentant une TEV manifeste doivent être réfléchies et devraient être discutées avec les personnes potentiellement concernées quant aux conséquences possibles avant la réalisation des analyses – étant donné qu’un résultat positif chez un membre de la famille sans antécédents personnels de TEV reste souvent sans conséquences, il faut tout à fait envisager une retenue dans de telles situations. L’exception à cette règle est certainement le contrôle des membres féminins de la famille de patients atteints de TEV et de thrombophilie avérée, qui prennent un risque supplémentaire dans le cadre d’une anticonception hormonale, d’une grossesse ou d’une hormonothérapie.
Évaluation de la thrombophilie – Moment
Alors que les analyses génétiques moléculaires (concernant la mutation du facteur V Leiden et du gène de la prothrombine) sont indépendantes du moment de leur détermination et d’autres facteurs, les anticoagulants naturels et d’autres paramètres de l’analyse de la coagulation sont soumis à différents facteurs d’influence. Ainsi, le dosage des protéines C et S, également dépendantes de la vitamine K, n’a guère de sens sous traitement par Coumarin. L’antithrombine peut être faussée sous traitement à l’héparine. Les paramètres de coagulation sont également modifiés pendant la grossesse (par ex. augmentation des D-dimères, diminution de la protéine S), de sorte qu’un bilan de thrombophilie ne devrait être effectué qu’après un certain temps de latence en post-partum. La recherche d’un syndrome des anticorps antiphospholipides doit également être effectuée idéalement sans anticoagulation concomitante – bien que la détermination des anticorps antiphospholipides soit possible à tout moment, la recherche d’un lupus anticoagulant est influencée par la modification des facteurs dépendant de la vitamine K et ne devrait être effectuée qu’après une pause d’au moins trois semaines de Coumarin et au moins 24 heures après la dernière administration d’une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou d’un nouvel anticoagulant oral.
Enfin, il n’est pas rare que dans la situation d’un événement thrombotique aigu, les paramètres de coagulation soient modifiés par la consommation, de sorte qu’il est en principe recommandé de respecter un intervalle de temps entre la TEV et l’évaluation de la thrombophilie.
De manière pragmatique, nous recommandons habituellement de réaliser le bilan de thrombophilie un mois après la fin d’un traitement anticoagulant de 6 mois après une TEV, par exemple. Il peut également être combiné avec la détermination des paramètres d’activation de la coagulation (voir ci-dessus). Toutefois, s’il existe une situation de risque clinique qui ne permet pas de recommander la suspension de l’anticoagulation (V.a. syndrome des anticorps antiphospholipides, TEV récidivante, antécédents de TEV potentiellement fatale, thrombose de la veine sinusale), nous remplaçons le traitement par Coumarin par une application matinale de NMH (ou de nouveaux anticoagulants oraux) trois semaines avant le bilan de coagulation prévu – le jour du bilan de coagulation, le patient n’appliquera le NHM qu’après la prise de sang, ce qui élimine également ce facteur perturbateur potentiel. Le dosage simultané de la CRP hautement sensible permet de détecter les interférences inflammatoires.
Dr. med. Michael Baumann
Prof. Dr. med. Wolfgang Korte
Bibliographie chez l’éditeur
