Dans un entretien avec DERMATOLOGIE PRAXIS, le Dr Simon Müller, chef de clinique en dermatologie à l’Hôpital universitaire de Bâle, aborde le thème du traitement du psoriasis en plaques. Il y donne un aperçu complet des développements de ces dernières années, discute des avantages et des inconvénients de l’ère des produits biologiques et parle de son expérience en clinique. La sélection des patients, la “marche psoriatique” et l’adhérence sont également abordées.
Dr Müller, comment jugez-vous personnellement les développements dans le traitement du psoriasis depuis le début du millénaire ? Ou, plus concrètement, quels avantages et inconvénients décisifs l’ère des médicaments biologiques vous a-t-elle apportés en tant que clinicien ?
Dr. Müller :
L’introduction des produits biologiques a stimulé la recherche fondamentale et clinique sur le psoriasis. Cela a permis de faire de grands progrès dans la compréhension de la pathogenèse, mais aussi dans la possibilité de traitement. L’énorme activité de recherche des 15 dernières années sur le psoriasis est certainement due en grande partie à l’énorme volume du marché mondial, en raison notamment de la prévalence d’environ 2% dans la population normale et de la chronicité.
Entre-temps, en tant que clinicien, j’ai presque un problème de luxe : je peux choisir entre plusieurs thérapies systémiques bien ou très efficaces. Il peut être difficile de s’y retrouver et de décider quel traitement est le plus approprié pour quel patient. Outre leur bonne efficacité et leur moindre toxicité pour les organes par rapport au méthotrexate ou à la ciclosporine, les médicaments biologiques nous ont également apporté un nouveau profil d’effets secondaires et une multiplication des coûts des médicaments par rapport à ces thérapies systémiques conventionnelles – deux aspects dont je dois tenir compte en tant que clinicien.
Comment décidez-vous, à la clinique dermatologique de Bâle, quand il faut utiliser une thérapie locale, une thérapie UV ou une thérapie systémique (vous basez-vous strictement sur la gravité ou sur les valeurs PASI/BSA/DLQI) ?
En principe, nous suivons déjà les recommandations du programme de consensus européen de 2010 – c’est-à-dire PASI >10 ou BSA >10, dans la mesure où le DLQI est également >10. En fin de compte, les besoins du patient et des facteurs individuels tels que les comorbidités sont bien sûr pris en compte dans la planification du traitement. Les recommandations prévoient également des critères “souples” pour les situations spéciales, qui laissent une certaine marge de manœuvre, comme la résistance au traitement de petites surfaces, l’atteinte des ongles, des organes génitaux ou palmoplantaires. L’évaluation d’un traitement systémique chez les patients atteints d’arthrite psoriasique, les enfants, les femmes enceintes, les patients atteints d’une maladie infectieuse ou de consommation, de démence ou de malcompliance se fait en équipe ou en groupe. interdisciplinaire a lieu.
Comment le Dermatology Life Quality Index (DLQI) s’avère-t-il être un “outil de décision” dans la classification de la gravité ? Pensez-vous qu’il soit judicieux de valoriser à ce point l’évaluation subjective de la maladie par rapport à l’évaluation clinique du médecin en ce qui concerne la décision thérapeutique ?
Dans la plupart des études, le critère d’évaluation principal est la réponse PASI 75 ou, dans les études plus récentes, la réponse PASI 90, voire la clairance. Cela est également utile pour que les études puissent être comparées entre elles de manière au moins approximativement objective. D’autre part, le PASI ne reflète pas l’évaluation subjective du patient, ce qui donne une évaluation de la gravité unilatéralement centrée sur le médecin. C’est pourquoi je considère personnellement le DLQI comme un “outil de décision” très utile, car une réponse PASI 50 peut déjà apporter plus d’amélioration subjective à un patient qu’une réponse PASI 75 à un autre, par exemple. De plus, bien que le PASI soit adapté aux essais cliniques, il n’est pas toujours pratique dans la pratique clinique quotidienne et est sujet à une variabilité inter-juges significative.
Le fait que le DLQI soit même plus élevé que le PASI selon le programme de consensus européen susmentionné est toutefois controversé, car les patients sous-traités présentent un risque accru de “marche psoriasique” ou de “psoriasis” accéléré. d’une augmentation de l’arthrite psoriasique serait possible. De plus, le DLQI ne porte que sur les sept derniers jours et peut donc ne pas être un instantané suffisant.
Concernant le traitement local : comment et avec quels avantages peut-on combiner les corticostéroïdes topiques avec les analogues de la vitamine D3 ou avec l’acide salicylique ?
La thérapie combinée de corticostéroïdes topiques avec des analogues de la vitamine D3 ou de l’acide salicylique est plus puissante que la monothérapie respective et est économe en stéroïdes. En ce qui concerne les analogues de la vitamine D3, il convient de noter qu’en raison du risque d’hypercalcémie, il ne faut pas utiliser plus d’un tube de 100 g par semaine. Selon le Compendium Suisse des Médicaments, il ne faut pas les utiliser chez les enfants par manque d’expérience, mais aucune limite d’âge n’est définie. L’effet kératolytique de l’acide salicylique est utile tant qu’il y a une desquamation marquée, notamment pour améliorer la pénétration des corticostéroïdes topiques. Chez les enfants, l’application d’acide salicylique sur de grandes surfaces ne doit pas être effectuée en raison d’une neurotoxicité et d’une néphrotoxicité potentielles.
Quelle est la place de la thérapie UV aujourd’hui (notamment depuis l’introduction des médicaments biologiques) ?
Les thérapies UV ont été pendant des décennies un pilier du traitement du psoriasis modéré à sévère. Cependant, comme nous avons pu le montrer sur la base de nos propres données, leur place a nettement diminué depuis l’introduction des médicaments biologiques pour cette indication. Chez nous, les traitements par thérapie UV ont diminué de moitié environ au cours des 15 dernières années, et nous n’avons plus du tout pratiqué la PUVA système depuis quelques années. Cependant, la thérapie UV a toujours une place importante dans les formes légères ou initialement dans les formes modérées à sévères jusqu’à ce que la thérapie systémique soit efficace. Une association plus poussée avec une thérapie systémique est contre-indiquée en raison du risque potentiellement accru de photocarcinogenèse. Occasionnellement, une thérapie UV peut encore aujourd’hui offrir une alternative à une thérapie systémique – par exemple pendant la grossesse ou en cas de certaines contre-indications comme une hépatopathie sévère.
Quels sont les nouveaux développements ou les nouvelles substances actives dans le domaine des produits biologiques et des petites molécules et comment les classez-vous selon vous ?
Au cours des trois dernières années, plusieurs de ces produits, tels que les antagonistes de l’IL-17 sécukinumab et brodalumab ou les petites molécules aprémilast, un inhibiteur de la phosphodiestérase 4, et tofacitinib, un inhibiteur de la Janus kinase, ont atteint la maturité commerciale et, dans certains cas, ont déjà obtenu l’autorisation de mise sur le marché dans le psoriasis et l’arthrite psoriasique dans certains pays. Actuellement, seul Cosentyx® (secukinumab) est autorisé en Suisse. Les autres devraient également obtenir l’autorisation de mise sur le marché dans notre pays d’ici un ou deux ans.
L’autorisation de mise sur le marché du brodalumab a pris une tournure inattendue le 22 mai 2015. En raison de rapports faisant état d’idées et d’actes suicidaires pendant la phase d’extension en libre accès, Amgen a immédiatement suspendu la poursuite du développement du brodalumab. La responsabilité du brodalumab incombe désormais à AstraZeneca et l’avenir de ce produit est incertain. Après l’efalizumab et le briakinumab, il s’agit d’un autre exemple de retrait brutal d’un produit biologique en raison de problèmes de sécurité, peu avant ou même après son autorisation de mise sur le marché.
De nombreux autres produits biologiques et petites molécules font actuellement l’objet d’études de phase II et III et nous occuperont probablement dans un avenir à moyen terme. La valeur réelle de tous ces nouveaux produits ne sera connue qu’après cinq à dix ans d’expérience sur le marché. Dans les essais cliniques au moins, certains d’entre eux sont toutefois prometteurs, car ils peuvent éventuellement agir plus rapidement et plus efficacement que les médicaments biologiques établis. Les traitements oraux, comme l’aprémilast, pourraient également offrir de nouveaux avantages.
Outre les nouvelles thérapies systémiques, les inhibiteurs de Janus kinase, les inhibiteurs de phosphodiestérase et les nouveaux analogues de la vitamine D sont actuellement étudiés en tant que topiques dans le cadre d’essais cliniques. Certains affirment que le marché des antipsoriasiques est déjà saturé – et qu’il y a encore de nouveaux médicaments dans le pipeline. Il est donc de plus en plus difficile pour un seul produit de se distinguer des autres. Peut-être que cette saturation du marché aura un effet favorable sur les prix de ces thérapies du point de vue de l’économie de la santé, ce qui serait bienvenu. De nouvelles perspectives, notamment en termes de prix, sont également attendues avec les biosimilaires, qui animeront le marché des antipsoriasiques dans les années à venir, lorsque le brevet de l’étanercept et de l’adalimumab aura expiré.
Quelle est la fréquence d’utilisation du méthotrexate dans votre clinique (par rapport aux autres traitements systémiques conventionnels ou aux produits biologiques) ?
Le méthotrexate a fait ses preuves, il est très souvent efficace avec une bonne tolérance et il est également le moins cher de tous les traitements systémiques du psoriasis. C’est pourquoi, chez nous, il reste généralement le traitement de première ligne de choix pour le psoriasis modéré à sévère – contre-indications incluses. Grossesse exclue.
Comment décidez-vous quel médicament biologique est le plus approprié pour quel patient ?
Essentiellement sur la base des six questions suivantes : 1. existe-t-il une arthrite psoriasique ? 2. le patient est-il obèse ? 3. un début de traitement rapide est-il le plus important ? 4. l’efficacité maximale (par exemple à cause de l’érythrodermie) est-elle la plus importante ? 5. quel est le niveau de conformité ? 6. des pauses thérapeutiques sont-elles prévisibles ?
Les “Swiss recommendations for biologics treatment in psoriasis” aident ensuite à trouver le médicament biologique approprié en fonction de la situation. Celles-ci ont été établies en 2011, entre-temps l’ustékinumab a également reçu l’autorisation de mise sur le marché pour l’arthrite psoriasique en Suisse et l’Agence européenne des médicaments a émis un avis positif sur l’utilisation de l’adalimumab chez les enfants atteints de psoriasis à partir de quatre ans. Il reste à voir où le sécukinumab nouvellement lancé se positionnera dans des conditions quotidiennes, mais la supériorité démontrée par rapport à l’étanercept et à l’ustékinumab dans les études de phase III est pour le moins prometteuse.
Quelle est l’efficacité des différents produits biologiques autorisés pour le psoriasis, en comparaison à court et à long terme (existe-t-il d’ailleurs suffisamment d’études tête-bêche dans ce domaine) ?
L’interprétation des comparaisons d’efficacité des produits biologiques est complexe et chaque fabricant peut citer au moins une étude qui dit pourquoi son produit est le meilleur. L’un des problèmes est qu’il n’y a pas assez d’études en tête-à-tête. Mais cela va changer, car les nouveaux médicaments biologiques et les petites molécules doivent confirmer leur raison d’être dans ces comparaisons directes. Pour les médicaments biologiques établis, on compare souvent la réponse PASI-75 de différentes études avec des designs d’étude différents. La plupart des études d’enregistrement randomisées et contrôlées sont limitées à une période de 12 à 24 semaines. Après cela, la comparabilité devient encore plus difficile en raison des combinaisons de thérapies, des différences de doses, des données de registres non contrôlées et des différents critères d’évaluation.
En règle générale, je pars du principe que pendant les quatre à six premiers mois, l’infliximab est le médicament biologique le plus efficace, l’étanercept (2× 50 mg/semaine) plutôt le plus faible et l’adalimumab et l’ustékinumab quelque part entre les deux. Mais l’observance du traitement et la perte d’efficacité, qui survient chez environ un quart des patients, sont également déterminantes pour l’efficacité à long terme. Dans ce domaine, l’étanercept tend à regagner du terrain.
Votre expérience personnelle : les médicaments biologiques sont-ils sûrs à utiliser et bien tolérés ? Faut-il faire une distinction entre les inhibiteurs du TNF alpha et les anticorps antiinterleukine à cet égard ?
Je trouve que la tolérance et la sécurité des inhibiteurs du TNF alpha et de l’ustékinumab sont globalement très bonnes et que, dans certains cas, c’est plutôt l’efficacité qui présente certaines faiblesses. Personnellement, je n’ai pas encore été témoin des effets secondaires potentiellement graves des médicaments biologiques, dont on parle beaucoup, tels que les infections graves, les phénomènes auto-immuns, les “événements cardiovasculaires majeurs”, les maladies démyélinisantes ou les tumeurs malignes chez nos patients. Cela s’explique d’une part par le fait que nous sélectionnons soigneusement les patients. De plus, nous épuisons les traitements systémiques conventionnels et traitons peut-être moins de patients avec des médicaments biologiques que d’autres hôpitaux universitaires. Mais la raison principale est que ces effets secondaires graves, qui se produisent entre cinq et huit fois pour 100 patients-années, sont très rares et ne peuvent être mesurés que dans des populations plus importantes.
Comment se déroule concrètement l’application des substances locales ? En effet, il est parfois nécessaire d’appliquer jusqu’à trois substances différentes par jour (corticostéroïdes + analogues de la vitamine D3 ou acide salicylique + produits surgraissants). Le patient n’est-il plus préoccupé que par les soins de la peau ou l’adhérence ne souffre-t-elle pas fortement de telles thérapies combinées ?
La praticabilité et l’acceptation de la thérapie locale sont d’une importance cruciale, sinon elle ne sera pas utilisée. Je recommande le remaillage le matin après la douche et la thérapie locale médicamenteuse le soir au moins 30 minutes avant de dormir. Pendant les deux premières semaines, je recommande à cet effet une préparation combinée telle que Daivobet® pommade/gel, en alternance quotidienne avec, par exemple, la pommade Diprosalic® en cas de desquamation épaisse. Il n’est pas recommandé d’utiliser les corticostéroïdes topiques deux fois de suite, car cela ne fait qu’augmenter les effets secondaires. Si nécessaire, je recommande une occlusion avec une feuille de cellophane. Après ces deux semaines, on peut réduire les corticostéroïdes topiques à environ 2-3×/semaine et utiliser à la place des analogues de la vitamine D3 en monothérapie ces jours-là, en plus du regraissage. Pour les zones intertrigineuses, il est recommandé d’utiliser des inhibiteurs topiques de la calcineurine 1-2×/j.
Qu’est-ce que la “marche psoriatique” et quelles sont ses conséquences sur le traitement ?
On entend par là le concept selon lequel le psoriasis, en tant que maladie inflammatoire, “va aussi sous la peau” et n’induit pas seulement des processus inflammatoires au niveau des articulations et des insertions tendineuses. En raison des cytokines pro-inflammatoires, elle entraîne également une résistance à l’insuline, ce qui peut provoquer un dysfonctionnement endothélial avec athérosclérose et, en fin de compte, des événements cardiovasculaires. De plus en plus d’éléments indiquent que le psoriasis pourrait être un facteur de risque cardiovasculaire indépendant. La “preuve de concept” reste toutefois à faire et est rendue difficile par le fait que de très nombreux patients atteints de psoriasis présentent également les autres facteurs de risque cardiovasculaires classiques. L’obésité en soi peut également entraîner des cytokines pro-inflammatoires régulées.
La “marche psoriasique” est donc encore un peu hypothétique, mais pour moi, elle montre du doigt le bon contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients atteints de psoriasis, car ces derniers ont montré une morbidité et une mortalité cardiovasculaires accrues dans certaines grandes études épidémiologiques. Cependant, certaines études ont donné des résultats contradictoires et les données à ce sujet sont encore controversées.
Entretien : Andreas Grossmann
DERMATOLOGIE PRATIQUE 2015 ; 25(3) : 10-13
