Approche pratique à partir de cas

Les valeurs hépatiques élevées doivent toujours être prises au sérieux et faire l’objet d’un examen, car c’est la seule façon de traiter la cause et d’empêcher la progression insidieuse de la maladie du foie. Cet article donne un aperçu des normes actuelles de “bonnes pratiques cliniques”.

L’état de notre organe métabolique central, le foie, est illustré dans chaque diagnostic de laboratoire de base et le médecin le rencontre donc tous les jours. En cas d’augmentation des valeurs hépatiques, il existe souvent une incertitude quant à l’examen ultérieur. La diversité des causes hépatiques, biliaires et extra-hépatiques est souvent compensée par des augmentations légères des valeurs de laboratoire et des patients asymptomatiques. Cela décourage la poursuite du diagnostic. Cependant, s’il n’est pas traité, le processus inflammatoire chronique peut entraîner une transformation cirrhotique du foie et les complications qui en découlent. La clarification des causes, qui peuvent être traitées ou influencées dans la plupart des cas, est donc l’étape centrale pour empêcher la progression d’une maladie hépatique aiguë vers une maladie chronique ou d’une maladie chronique vers une maladie cirrhotique.

Un diagnostic de base simple, réalisable dans tout cabinet de médecine générale, permet déjà une première catégorisation efficace et donc un diagnostic ultérieur rationnel. Nous allons maintenant illustrer cette approche par un exemple.

Diagnostic hépatologique de base

Tout examen hépatologique commence par une analyse complète des paramètres hépatiques, une anamnèse, un examen clinique et une échographie hépatique (tableau 1). L’anamnèse donne souvent l’indication centrale sur l’étiologie des maladies hépatiques et est donc considérée comme l’examen individuel le plus important dans l’investigation des valeurs hépatiques élevées. L’examen clinique peut en outre révéler des stigmates d’une maladie chronique du foie tels que des spider naevi, un érythème palmaire, etc. Enfin, l’échographie répond à la question de la présence d’un remaniement chronique ou d’une cirrhose. En outre, elle clarifie les causes vasculaires telles qu’une thrombose de la veine porte, diagnostique une stéatose ou même des tumeurs et décide, en cas de constellation cholestatique en laboratoire, si une cholestase est effectivement présente.

En laboratoire, on distingue les valeurs qui indiquent une lésion hépatique et celles qui renseignent sur la fonction hépatique. Cette dernière est représentée par les paramètres de synthèse du Quick (INR) et de l’albumine, ainsi que par le paramètre d’excrétion de la bilirubine, et peut être limitée en cas de cirrhose du foie, mais aussi d’insuffisance hépatique aiguë.

L’atteinte hépatobiliaire aiguë ou chronique peut se manifester par une augmentation des transaminases et des paramètres de cholestase. Les transaminases GOT (=AST) et GPT (=ALT) indiquent ici une inflammation ou une nécrose des cellules du foie (hépatite). Dans la plupart des cas, c’est la GPT spécifique au foie qui est la plus élevée, alors qu’en cas d’alcoolisme ou d’autres causes toxiques, c’est la GOT qui est typiquement élevée. La phosphatase alcaline (PA) et la gamma-glutamyltransférase (γGT) constituent les paramètres de la cholestase. Les deux valeurs doivent toujours être considérées ensemble, car une augmentation isolée de la PA peut également être due à des maladies osseuses et une augmentation isolée des γGT peut même être due à une multitude de causes non spécifiques qui ne nécessitent pas d’autres investigations.

L’augmentation de la bilirubine joue un rôle particulier, car elle peut indiquer aussi bien une cholestase (post-hépatique) qu’une hépatite aiguë ou une altération de la fonction hépatique (intra-hépatique). Lorsqu’elle est isolée et en tête avec une composante indirecte, elle est généralement due à une hémolyse (pré-hépatique) ou à une maladie de Meulengracht.

En laboratoire, il est possible de distinguer un “schéma inflammatoire hépatocellulaire” avec une élévation des transaminases et un “schéma cholestatique” avec une élévation des paramètres de cholestase [1,2]. Ces deux modèles peuvent être associés à différents diagnostics différentiels (tableau 2). Ces diagnostics différentiels peuvent être encore subdivisés sur le plan étiologique par l’évaluation échographique des voies biliaires. En outre, le diagnostic de base permet de déterminer s’il s’agit d’une maladie aiguë, éventuellement symptomatique, avec des valeurs souvent plusieurs fois supérieures à la norme supérieure, ou d’une constellation chronique, généralement asymptomatique, avec une légère augmentation des valeurs hépatiques, et s’il existe déjà une cirrhose et une limitation de la fonction hépatique. Plus les valeurs hépatiques sont élevées, plus le diagnostic différentiel doit être large dès le départ [1].

Dans ce cas, le diagnostic de base révèle une maladie aiguë, symptomatique et ictérique, avec des transaminases nettement élevées et sans atteinte chronique du parenchyme hépatique. Une cause cholestatique de l’ictère – bien que probable chez une femme symptomatique de 40 ans – n’est pas présente à l’échographie ni du point de vue de la constellation de laboratoire : Il existe un “schéma inflammatoire hépatocellulaire”. Cette constellation peut être résumée comme une hépatite aiguë.

En cas d’hépatite aiguë, il faut toujours rechercher les signes d’une évolution fulminante avec une insuffisance hépatique aiguë. Cela se traduit par un dysfonctionnement hépatique aigu, dont le signe le plus direct est la chute du Quick, avec apparition simultanée d’une encéphalopathie hépatique. Cela nécessite une hospitalisation immédiate dans un centre d’hépatologie pour évaluer la nécessité d’une transplantation hépatique. Cependant, dans le cas présent, il n’y a pas d’indication à ce sujet avec une valeur de Quick normale et une patiente neurologiquement normale.

Sur le plan étiologique, il faut penser à tout l’éventail des diagnostics différentiels en cas d’hépatite aiguë, car presque toutes les maladies du foie peuvent également se manifester de manière aiguë. Pour de nombreuses étiologies, le diagnostic primaire peut être réduit à un ou deux marqueurs sérologiques (tableau 3). Si le diagnostic ne peut pas être établi avec ces marqueurs, des examens complémentaires tels qu’une ponction hépatique ou une imagerie en coupe peuvent être nécessaires. Comme de nombreuses maladies laissent des traces histologiques typiques, la ponction hépatique devrait être généreusement utilisée comme moyen de diagnostic supplémentaire en cas d’incertitude diagnostique lors d’une hépatite aiguë.

Dans le cas présent, le diagnostic de base n’a révélé aucun signe d’hépatite alcoolique, de toxicité médicamenteuse, de septicémie ou d’insuffisance cardiaque ; aucune cause vasculaire n’a été détectée à l’échographie. Les diagnostics suivants ont été ajoutés pour clarifier les hépatites virales, les maladies auto-immunes et les maladies héréditaires du foie :

Les résultats permettent de diagnostiquer une infection aiguë par le virus de l’hépatite E. Elle est typiquement causée par la consommation de viande de porc et de gibier insuffisamment cuite, guérit chez les patients immunocompétents et ne nécessite donc dans le cas présent qu’un traitement symptomatique. Le nombre de cas d’hépatite E a considérablement augmenté ces dernières années, en grande partie en raison d’une attention diagnostique accrue, et est supérieur au nombre de cas d’hépatite A [3]. Par conséquent, l’hépatite E doit être recherchée dès le diagnostic primaire de l’hépatite aiguë.

En général, les hépatites virales constituent, avec les lésions toxiques, le principal diagnostic différentiel d’une hépatite aiguë. Tous les virus de l’hépatite peuvent être en cause, ce qui doit être testé en conséquence. Seule l’hépatite D, qui ne peut survenir qu’en tant que co-infection ou surinfection d’une infection existante par le virus de l’hépatite B, ne nécessite un dépistage qu’en cas de détection d’un AgHBs positif. Alors que les antécédents de voyage et de repas fournissent des indications pour les hépatites A et E à transmission féco-orale, les hépatites B et C peuvent être envisagées chez les patients ayant consommé des drogues par voie intraveineuse, ayant eu un comportement sexuel à risque ou ayant été en contact professionnel avec du sang.

Dans le cas présent, les infections à EBV et à CMV, qui sont également des causes fréquentes d’hépatite aiguë, ont été exclues. Si les marqueurs sériques du métabolisme du fer et du cuivre sont normaux, l’hémochromatose et la maladie de Wilson peuvent être considérées comme suffisamment improbables. La détection d’auto-anticorps ou d’un taux élevé d’IgG dans le laboratoire d’immunologie indiquerait une hépatite auto-immune (HAI), une maladie que l’on trouve généralement chez les patients d’âge moyen pouvant présenter d’autres maladies auto-immunes. Une biopsie du foie est formellement nécessaire pour confirmer le diagnostic ; les résultats histologiques sont pris en compte dans un score pour établir le diagnostic, comme les IgG, les auto-anticorps et l’exclusion d’une hépatite virale [4]. Le traitement de l’AIH repose sur une immunosuppression à base de corticostéroïdes et d’azathioprine.

Dans ce cas, ce sont principalement les paramètres de cholestase qui sont élevés. Dans cette constellation, l’échographie est l’outil diagnostique central permettant de distinguer les maladies avec cholestase mécanique des hépatopathies cholestatiques sans cholestase visible. Une cholestase mécanique fait penser à des diagnostics différentiels tels que des tumeurs, des calculs ou des sténoses et nécessite presque toujours une CPRE diagnostique et thérapeutique avec drainage de la bile. Le cas échéant, une endosonographie ou une imagerie en coupe (MCRP ou CT) est complétée pour une évaluation plus précise. La cholangite sclérosante primaire (CSP), qui affecte toutes les voies biliaires et peut se produire avec ou sans sténose dominante et cholestase consécutive, joue un rôle particulier.

Un profil cholestatique sans cholestase échographique peut également être observé en cas de lésions toxiques dues à des médicaments, ainsi qu’en cas de cholangite biliaire primaire (CBP), la deuxième hépatopathie dite cholestatique avec la CSP. Comme l’HCA, ces deux maladies appartiennent au groupe des maladies hépatobiliaires auto-immunes. Cliniquement, la CBP, tout comme l’AIH, touche plutôt les femmes ; dans le cas de la CSP, qui touche en revanche surtout les hommes, il existe souvent une association avec des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Il existe des syndromes de chevauchement entre les trois, c’est pourquoi tous les marqueurs immunologiques correspondants doivent être testés. Dans le cas présent, le diagnostic suivant a été ajouté :

Des anticorps antimitochondriaux (AMA) spécifiques à la CBP ont été détectés. En cas de présence chronique de cholestérol en laboratoire, cela permet déjà de poser le diagnostic de CBP [5]. Le traitement consiste en l’administration d’acide ursodésoxycholique. Dans ce cas, la progression de la maladie peut être complètement évitée chez jusqu’à deux tiers des patients.

En raison de leur fréquence générale et des évolutions cholestatiques décrites, les hépatites virales chroniques B et C ont été exclues chez cette patiente sur la base de leur marqueur de dépistage sérologique respectif. Toutes les autres causes d’hépatopathie cholestatique sont très rares et ne nécessitent pas de test primaire. Toutefois, en cas de valeurs nettement élevées et d’incertitude diagnostique, il convient, même en présence d’un échantillon de laboratoire cholestatique, de procéder à une IRM ou à une biopsie hépatique en cas de doute, afin de procéder à des investigations complémentaires.

Par rapport aux cas précédents, les paramètres de la fonction hépatique et l’échographie avec élastographie doivent ici permettre de poser le diagnostic de cirrhose dès le plus jeune âge. Lors du premier diagnostic, un dépistage des complications préexistantes doit être effectué. Celui-ci comprend, outre l’échographie pour la présence d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) ou d’une ascite, une gastroscopie pour déterminer le statut des varices.

Trouver et traiter l’étiologie en cas de cirrhose est essentiel, car cela contribue à améliorer la fonction hépatique et même, dans certains cas, la fibrose. En outre, un diagnostic correct est une condition préalable à l’évaluation de l’option de la transplantation hépatique.

Chez ce patient, l’indice de masse corporelle et la détection d’une stéatose en laboratoire font suspecter une stéatohépatite non alcoolique (NASH), l’une des principales causes actuelles d’élévation des transaminases et de cirrhose du foie. Leur fréquence en tant que motif d’inscription sur la liste des transplantations hépatiques a augmenté de manière spectaculaire au cours des 15 dernières années [7]. Le diagnostic peut être confirmé par une biopsie du foie, qui peut montrer une ballonnisation, une obésité et une nécrose partielle des hépatocytes, ainsi que des infiltrations de cellules inflammatoires.

Il s’agit toutefois aussi d’un diagnostic d’exclusion, de sorte que l’examen doit être structuré. Le patient présente une inflammation hépatocellulaire avec une légère augmentation des transaminases, ce qui correspond à une hépatite chronique asymptomatique. Normalement, en cas de valeurs élevées jusqu’au double de la norme supérieure, il serait d’abord possible d’attendre un contrôle de l’évolution dans 1 à 3 mois [1] afin de pouvoir distinguer une élévation passagère non spécifique d’une véritable élévation chronique des valeurs hépatiques. Toutefois, dans le cas présent, la chronicité est prouvée en cas de cirrhose préexistante. En outre, des transaminases normales peuvent être présentes de manière transitoire en cas de cirrhose ; une cause sous-jacente doit néanmoins être immédiatement recherchée en raison de l’urgence thérapeutique. Dans l’éventail des diagnostics différentiels, il est désormais possible d’omettre les maladies qui provoquent uniquement une hépatite aiguë en voie de guérison. Il s’agit notamment de l’hépatite A et des infections systémiques par le virus de l’herpès. L’hépatite E serait à tester en cas d’immunosuppression, car des évolutions chroniques peuvent survenir.

Dans le cas présent, les diagnostics différentiels pertinents d’une hépatite chronique ont été exclus :

Deux des causes les plus fréquentes, la stéatohépatite alcoolique (ASH) et une atteinte chronique par toxicité médicamenteuse, ont en outre pu être exclues sur la base de l’anamnèse. La crédibilité de l’anamnèse sur l’alcool doit être remise en question individuellement dans chaque cas. Le cas échéant, la détermination médico-légale du taux de CDT peut être effectuée, notamment en vue d’une transplantation hépatique.

Le dépistage des hépatites B et C est essentiel dans le cadre de l’évaluation de l’hépatite chronique, car de très bonnes options thérapeutiques sont disponibles : L’introduction de substances antivirales directes dans le traitement de l’hépatite C chronique a permis de guérir l’infection chez presque tous les patients au cours des dix dernières années. Il existe également des substances antivirales pour l’infection chronique par le virus de l’hépatite B, qui ne permettent une guérison que dans <10%, mais une suppression virale fiable et durable [6].

La plus fréquente des hépatopathies héréditaires est l’hémochromatose, c’est pourquoi un test génétique HFE a été ajouté dans ce cas en présence d’une ferritine élevée et d’une saturation de la transferrine nettement plus élevée, mais qui a permis d’exclure cette éventualité en cas de type sauvage. Une augmentation de la ferritine est souvent observée en cas de cirrhose du foie, comme expression de l’inflammation chronique du foie. De même, une hypergammaglobulinémie et une cytopénie sont fréquemment observées, comme dans le cas présent. Cette dernière peut être expliquée de manière satisfaisante dans le cadre de la splénomégalie marquée présente ici, qui est due à l’hypertension portale, et ne nécessite pas d’autres investigations spécifiques.

L’ensemble des résultats permet en effet de diagnostiquer une cirrhose sur le terrain d’une NASH chez ce patient. Sur le plan thérapeutique, plusieurs médicaments sont actuellement testés dans le cadre d’études sur la NASH, mais aucune réponse pertinente n’a été démontrée à ce jour. Il existe néanmoins un traitement très fiable et très efficace : la perte de poids. Une réduction du poids corporel de >10% entraîne une réponse dans >80% des cas, sous la forme d’une diminution des transaminases et de la stéatose hépatique [8].

Messages Take-Home

• Les valeurs hépatiques élevées doivent toujours être prises au sérieux et faire l’objet d’un examen, car c’est la seule façon de traiter la cause et d’empêcher la progression insidieuse de la maladie du foie.
• La combinaison de l’anamnèse, de l’examen, de l’échographie hépatique et du laboratoire hépatologique de base (transaminases, paramètres de cholestase, paramètres de la fonction hépatique) suffit déjà pour une première classification dans le sens d’un diagnostic rationnel et efficace par étapes.
• Une bonne catégorisation pour le diagnostic ultérieur est la classification en laboratoire en “modèle d’inflammation hépatocellulaire” versus “modèle cholestasique” ; pour ce dernier, l’évaluation échographique d’une cholestase mécanique permet une subdivision supplémentaire.
• De nombreuses maladies peuvent être diagnostiquées à l’aide de simples diagnostics de laboratoire. Le cas échéant, une biopsie du foie ou une imagerie en coupe peut être nécessaire en complément.
• Plus les valeurs hépatiques sont élevées, plus le choix du diagnostic différentiel doit être rapide et large.
• Lors de l’examen des valeurs hépatiques élevées, la présence d’une atteinte chronique du parenchyme hépatique doit toujours être évaluée. Même dans le cas de la cirrhose, le traitement des facteurs étiologiques et des complications permet d’influencer positivement l’évolution de la maladie.

Littérature :

1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK : Lignes directrices cliniques ACG : Evaluation des chimiogrammes anormaux du foie. Am J Gastroenterol 2017 ; 112(1) : 18-35.
2. Zimmermann H, et al : Des valeurs hépatiques élevées – et maintenant ? Dtsch Arztebl 2016 ; 113(22-23) : A-1104 / B-924 / C-910.
3. L’Institut Robert Koch : Annuaire épidémiologique des maladies infectieuses à déclaration obligatoire pour 2016. Berlin, 2017.
4. Hennes EM, et al : Critères simplifiés pour le diagnostic de l’hépatite auto-immune. Hepatology 2008 ; 48(1) : 169-176.
5. Hirschfield GM, et al : EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2017 ; 67(1) : 145-172.
6. Luxenburger H, Thimme R, Neumann-Haefelin C : Hépatite virale – quand y penser ? Dtsch med Wochenschr 2019 ; 144(8) : 520-527.
7. Wong RJ, et al : La stéatohépatite non alcoolique est la deuxième étiologie principale de maladie du foie chez les adultes en attente d’une transplantation hépatique aux États-Unis. Gastroenterology 2015 ; 148(3) : 547-555.
8. Vilar-Gomez E, et al : La perte de poids par la modification du style de vie réduit significativement les caractéristiques de la stéatohépatite non alcoolique. Gastroenterology 2015 ; 149(2) : 367-378.

PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2019 ; 14(6) : 9-14