Alors que les thérapies ciblées gagnent du terrain, il existe toujours des tumeurs qui ne peuvent pas (encore) bénéficier de cette évolution. L’un d’entre eux est le carcinome mammaire triple négatif. Mais là encore, loin des thérapies ciblées, de nouvelles connaissances sont constamment acquises. Par exemple, l’immunothérapie avec des inhibiteurs de points de contrôle semble être une option prometteuse.
L’appellation “cancer du sein triple négatif” contient déjà les deux principales difficultés pour le traitement de cette entité : Il s’agit d’un ensemble de tumeurs définies par ce qui ne les constitue pas, et il manque des cibles connues pour des traitements ciblés. Comme le cancer du sein triple négatif représente tout de même 15 à 20% de tous les nouveaux cas de cancer du sein diagnostiqués, des régimes de traitement bien établis et efficaces sont d’une grande importance malgré ces défis. 95% des diagnostics sont posés aux stades I-III, seuls 5% des carcinomes mammaires triple-négatifs sont déjà métastasés au moment du diagnostic. Actuellement, 20% récidivent au cours de l’évolution – un chiffre qu’il faut continuer à réduire en optimisant la prise en charge. En effet, même si beaucoup de choses ont changé, les perspectives du cancer du sein triple négatif sont toujours les plus mauvaises parmi les cancers du sein.
Analyse d’un tas hétéroclite
Les carcinomes mammaires triple-négatifs constituent un groupe hétérogène de tumeurs dont le point commun est qu’elles n’expriment ni les récepteurs des œstrogènes ou de la progestérone, ni HER2. En général, le taux de prolifération est généralement plus élevé que pour les autres types de cancer du sein, avec un pronostic moins bon en conséquence. La plupart des carcinomes mammaires triple-négatifs sont ductaux, mais il existe d’autres types histologiques. Comme elles diffèrent en termes de traitement optimal, un diagnostic histologique minutieux est très important. Par exemple, le carcinome adénoïde kystique a un bon pronostic et ne doit pas nécessairement être traité par chimiothérapie.
Nous avons donc affaire à des adversaires différents, qui sont également différents sur le plan moléculaire. Lisa Carey, de l’Université de Caroline du Nord, a présenté cette année au San Antonio Breast Cancer Symposium l’étude CALGB 40603, qui a notamment examiné les caractéristiques moléculaires de différentes formes de carcinomes mammaires triple-négatifs. Elle a souligné l’importance de telles analyses, qui ne servent pas seulement à stratifier les risques, mais pourraient aussi fournir des cibles thérapeutiques à l’avenir. Selon la méthode de typage utilisée, différentes proportions de sous-types de tumeurs lumineuses, mésenchymateuses et basales ont été mises en évidence.
Une question de timing
En l’absence de cibles moléculaires, la chimiothérapie reste au cœur du traitement du carcinome mammaire triple négatif. Dans ce cas, l’efficacité du traitement est indépendante du moment où il est administré. L’effet médicamenteux reste donc le même, que la chimiothérapie soit adjuvante ou néoadjuvante. Un avantage décisif du traitement néoadjuvant : un downstaging est possible. Dans une étude, 42% des patientes qui ne se qualifiaient pas pour une opération de conservation du sein ont pu être opérées de cette manière. Et ce, avec un taux de réussite de 91% [1].
Le downstaging possible dû à la chimiothérapie néoadjuvante concerne également l’atteinte des ganglions lymphatiques axillaires. Ceci est extrêmement pertinent sur le plan clinique, a expliqué Lisa Carey dans sa présentation, car 10 à 20% de toutes les patientes ont développé un lymphœdème après une dissection axillaire. En évitant cette opération, il est également possible de prévenir cette complication souvent grave. Une biopsie du ganglion sentinelle après le traitement néoadjuvant doit certes être réalisée avec un peu plus de soin en utilisant un traceur dual et en prélevant au moins trois ganglions lymphatiques, mais elle est fiable. Actuellement, deux études cliniques examinent la conversion axillaire de manière un peu plus détaillée. D’une part, il s’agit de savoir si, chez les patientes qui présentent toujours une atteinte axillaire après une chimiothérapie néoadjuvante, la radiothérapie pourrait remplacer la dissection axillaire à l’avenir. D’autre part, les chercheurs étudient actuellement la nécessité d’une radiothérapie hors du sein en cas de conversion du statut des ganglions lymphatiques.
Ce n’est pas seulement le moment de la chimiothérapie qui détermine l’évolution ultérieure, mais aussi sa fréquence. Tout dépend donc de la fréquence à laquelle le médicament est administré. En augmentant ce que l’on appelle la “densité de dose”, il a été possible par le passé d’obtenir des résultats significativement meilleurs [2]. Grâce au développement de facteurs de croissance, il a été possible de réduire la durée entre les différentes administrations de médicaments et donc, entre autres, de diminuer durablement le risque de récidive.
Stades I-III : choix des médicaments
Au cours des dernières années et décennies, la norme thérapeutique pour le traitement adjuvant et néoadjuvant du carcinome mammaire triple négatif a pu être améliorée de manière décisive. Carey l’a démontré en comparant les taux de récidive pour les périodes de 1986 à 1992 et de 2004 à 2008. Dans le deuxième intervalle de temps, les récidives précoces dans les six premières années après le diagnostic étaient notamment beaucoup moins fréquentes. Celles-ci ont diminué de 25 à 45%, mais représentent toujours la plus grande part des récidives.
Les anciens régimes thérapeutiques étaient déjà basés sur l’utilisation d’anthracyclines, qui constituent encore aujourd’hui la base de la chimiothérapie. Au fil du temps, des taxanes ont notamment été ajoutés. Le bénéfice de l’ajout de paclitaxel a été démontré en 2007 dans l’étude CALGB 9344 et a modifié durablement le traitement et le pronostic. Ainsi, l’extension du traitement a permis d’augmenter la survie sans maladie (DFS) de 15 à 20% en valeur absolue. De même, l’ajout de platines a été étudié à plusieurs reprises. Bien que plusieurs études indépendantes aient confirmé l’utilité de la médication additive sur le taux de réponse [3,4], l’effet sur le risque de récidive ne peut pas encore être évalué de manière définitive, selon Carey. Selon lui, cela est dû aux différentes thérapies de base utilisées dans les études, dont certaines ne correspondaient pas aux normes courantes. En attendant d’autres résultats, l’experte recommande l’utilisation du carboplatine en cas de statut ganglionnaire positif et chez les patientes qui présentent des conditions défavorables pour une chirurgie conservatrice du sein. Cela permettrait de réduire le taux de dissection axillaire et d’augmenter le nombre de personnes pouvant bénéficier d’un traitement de conservation du sein.
La réponse au traitement médicamenteux néoadjuvant joue, sans surprise, un rôle important dans le résultat. C’est ce que montrent également les données de suivi à 5 ans de l’étude CALGB-40603, qui indiquent en outre que l’ampleur de la réponse a également une importance pronostique. Une étude récente a montré qu’en cas de réponse incomplète à la chimiothérapie néoadjuvante, l’administration supplémentaire de capécitabine pendant six mois apporte des avantages significatifs et durables en termes de survie globale et de taux de récidive [5].
Les efforts visant à retirer les anthracyclines du traitement en raison de leur risque d’insuffisance cardiaque et de leucémie ont été moins fructueux. Toutes les alternatives testées jusqu’à présent se sont révélées inférieures, en particulier dans le traitement des tumeurs nodales positives [6].
En fin de compte, les anthracyclines restent donc la base de la chimiothérapie du cancer du sein triple négatif non métastatique (aperçu 1). S’y ajoutent les taxanes et, dans le cadre d’un traitement néoadjuvant, le cas échéant, le carboplatine pour les tumeurs plus avancées. Si une tumeur résiduelle persiste après l’opération, l’administration de capécitabine est indiquée. Par défaut, la chimiothérapie est débutée en néoadjuvant, avec une exception pour les très petites tumeurs sans atteinte des ganglions lymphatiques.
Nouvelle vague : Immunothérapie
Conformément aux développements actuels en oncologie, diverses études sont en cours sur l’ajout de l’immunothérapie à la chimiothérapie. Par exemple, alors que les études KEYNOTE 522 et IMpassion 031 examinent le traitement additif par inhibiteur de point de contrôle en situation adjuvante et néoadjuvante, l’étude NeoTRIP se concentre entièrement sur l’administration néoadjuvante d’atezolizumab [7,8]. Des résultats récemment publiés ont notamment montré des taux de réponse significativement plus élevés sous traitement par pembrolizumab. Un effet qui était encore plus évident parmi les tumeurs métastasées au niveau ganglionnaire. Bien que les données ne soient pas encore mûres pour évaluer les taux de récidive, des tendances prometteuses se dessinent. Carey a souligné que le bénéfice potentiel d’une immunothérapie supplémentaire doit toujours être considéré par rapport au taux plus élevé d’effets secondaires graves. En outre, la chimiothérapie administrée est potentiellement déterminante pour le bénéfice supplémentaire. L’analyse de différentes études donne l’impression que l’effet de l’inhibiteur de point de contrôle est avant tout favorisé par un traitement parallèle par anthracycline.
En ce qui concerne l’expression de PD-L1, les études menées jusqu’à présent n’ont pas permis d’observer un bénéfice prédictif pour l’immunothérapie. Les tumeurs PD-L1 positives ont mieux répondu à la fois au traitement par inhibiteur de point de contrôle et à la chimiothérapie seule et ont donc en principe un meilleur pronostic. PD-L1 est donc actuellement plutôt interprété comme un biomarqueur général de la sensibilité au traitement du carcinome et pourrait à l’avenir servir de marqueur pour les tumeurs très sensibles, pour le traitement desquelles le régime actuel pourrait éventuellement être désescaladé.
Carey a mentionné le nombre de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TILs) comme un autre marqueur pronostique qui pourrait gagner en importance à l’avenir. Celle-ci est facile à déterminer et a une grande influence sur le pronostic, notamment en présence de métastases ganglionnaires. Si de nombreux TIL peuvent être détectés, le risque de récidive est plus faible. Carey a expliqué cela par une activation immunitaire plus prononcée, qui entraîne une augmentation du nombre de lymphocytes infiltrant les tumeurs.
Tant la poursuite de l’étude du potentiel de l’immunothérapie que l’exploration de la signification de différents biomarqueurs marqueront la prise en charge du carcinome mammaire triple négatif dans un avenir proche. Il ne s’agit pas seulement d’améliorer les résultats, mais aussi d’évaluer les risques et donc de mieux adapter le traitement à la situation.
Source : San Antonio Breast Cancer Symposium 8-11.12.2020, ES4 Educational Session “Triple Negative Breast Cancer”, Lisa Carey (University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center)
Littérature complémentaire :
- Golshan M, et al. : Impact de la chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du sein triple négatif de stade II-III sur l’éligibilité à la chirurgie de conservation du sein et les taux de conservation du sein : résultats chirurgicaux du CALGB 40603 (Alliance). Ann Surg 2015 ; 262(3) : 434-439 ; discussion 8-9.
- EBCTCG : Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling : a patient-level meta-analysis of 37,298 women with early breast cancer in 26 randomised trials. Lancet 2019 ; 393(10179) : 1440-1452.
- Sikov WM, et al. : Impact de l’ajout de carboplatine et/ou de bevacizumab au paclitaxel néoadjuvant une fois par semaine suivi de doxorubicine et de cyclophosphamide à dose fixe sur les taux de réponse pathologique complète dans le cancer du sein triple négatif de stade II à III : CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 2015 ; 33(1) : 13-21.
- Loibl S, et al. : Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess) : a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018 ; 19(4) : 497-509.
- Masuda N, et al : Capécitabine adjuvant pour le cancer du sein après chimiothérapie préopératoire. N Engl J Med 2017 ; 376(22) : 2147-2159.
- Blum JL, et al : Anthracyclines in Early Breast Cancer : The ABC Trials-USOR 06-090, NSABP B-46-I/USOR 07132, and NSABP B-49 (NRG Oncology). J Clin Oncol 2017 ; 35(23) : 2647-2655.
- Schmid P, et al : Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2020 ; 382(9) : 810-821.
- Mittendorf EA, et al. : Neoadjuvant atezolizumab en combinaison avec nab-paclitaxel séquentiel et chimiothérapie à base d’anthracycline versus placebo et chimiothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif au stade précoce (IMpassion031) : une étude randomisée en double aveugle de phase 3. Lancet 2020 ; 396(10257) : 1090-1100.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2021 ; 9(1) : 28-30 (publié le 22.2.21, ahead of print)
