Avec l’augmentation de l’espérance de vie, le nombre de personnes devant vivre avec la maladie d’Alzheimer augmente également. La guérison de cette maladie reste impossible, mais plusieurs médicaments ont une efficacité prouvée dans le domaine des troubles cognitifs et non cognitifs associés à la maladie d’Alzheimer – par exemple les inhibiteurs de la cholinestérase, la mémantine et l’extrait de ginkgo biloba EGb 761®. Ce dernier a fait l’objet de plusieurs études et a récemment montré un bénéfice cognitif supplémentaire en combinaison avec des inhibiteurs de la cholinestérase.
Plusieurs études donnent à penser que l’EGb 761® et les inhibiteurs de la cholinestérase sont aussi efficaces pour retarder la progression des symptômes [1]. Une étude exploratoire randomisée en double aveugle réalisée en 2009 [2] a examiné cette hypothèse et a comparé les effets thérapeutiques et la tolérance de l’EGb 761® et du donépézil, un inhibiteur de la cholinestérase de deuxième génération, en association et en monothérapie. Il s’agissait avant tout de jeter les bases de recherches et d’hypothèses supplémentaires.
Ont été inclus 96 patients ambulatoires âgés de 50 ans ou plus, qui
- répondaient aux critères NINCDS/ADRDA pour une maladie d’Alzheimer (MA) probable,
- un score inférieur à 36 au test TE4D-Cog (test de dépistage de la démence) et
- ont obtenu un résultat inférieur à 6 au test d’extraction de l’horloge (CDT), et
- ont obtenu un score compris entre 9 et 23 au test court du syndrome (SKT), une batterie de tests cognitifs validés dans toutes les cultures, ce qui indique une démence légère à modérée.
Le nombre de plus de 90 patients, avec environ 30 patients par groupe de traitement, a été considéré comme suffisamment important pour tirer des conclusions préliminaires et encourager des recherches supplémentaires.
Le TE4D a été préféré au Mini-Mental-Status-Examination (MMSE) comme test de dépistage, car il permet de distinguer de manière plus sensible et plus spécifique les patients atteints de démence des participants témoins en bonne santé. En outre, des symptômes neuropsychiatriques devaient être présents, ce qui a été établi par un score d’au moins cinq sur l’échelle de 12 points du Neuropsychiatric Inventory (NPI).
Sur une période de 22 semaines, les patients ont été répartis de manière aléatoire en trois groupes d’étude en aveugle et ont reçu l’un des médicaments suivants.
Groupe 1 (n=31) : EGb 761® (240 mg/jour)
Groupe 2 (n=33) : Donépézil (5 mg au départ, puis 10 mg/jour après 4 semaines)
Groupe 3 (n=32) : EGb 761® et donépézil combinés aux mêmes doses.
Le dosage correspondait à l’utilisation habituelle de ces substances. En cas d’apparition d’effets indésirables associés au traitement par donépézil, la dose pouvait être réduite à 5 mg sans interrompre l’insu.
Résultats : La variation entre la ligne de base et la fin des 22 semaines ainsi que les taux de réponse étaient identiques dans les trois groupes de traitement. Cela signifie qu’aucune des échelles utilisées pour mesurer l’efficacité n’a montré de différence clinique significative entre le donépézil, l’EGb 761® et l’association. Des améliorations pertinentes de la fonctionnalité cognitive (définie comme une diminution d’au moins quatre points dans le score total SKT) ont été observées chez 36 personnes dans le groupe 1, 38 dans le groupe 2 et 45% dans le groupe 3 (p>0,40 pour toutes les comparaisons par paires, test bilatéral du Chi-carré).
Des progrès dans les compétences quotidiennes (ADL, sous-échelle de l’échelle de Gottfries-Bråne-Steen [GBS]) ont été constatés dans le groupe 1 chez 36, dans le groupe 2 chez 34 et dans le groupe 3 chez 39% (p>0,70).
Des améliorations globales (valeur totale du SGB) ont été observées chez 68, 63 et 77% des patients de chaque groupe (p>0,19).
Le traitement combiné a montré une supériorité relativement cohérente, mais non significative, par rapport aux deux monothérapies. Le nombre d’effets secondaires probablement liés au traitement était significativement plus faible avec l’EGb 761® (p<0,01). Le traitement combiné a également eu tendance à entraîner moins d’effets secondaires que la monothérapie par donépézil . Les effets secondaires les plus fréquents étaient les céphalées, l’insomnie, la diarrhée et la fatigue.
Efficacité accrue de la combinaison ?
Alors que l’étude susmentionnée ne faisait que suggérer qu’un traitement antidémence combiné avec un extrait de ginkgo biloba pourrait offrir un bénéfice clinique, une étude de cohorte [3] a récemment été publiée, qui a démontré le bénéfice cognitif supplémentaire. Les données utilisées pour cette analyse proviennent de l’étude ICTUS, une étude de cohorte multicentrique et prospective visant à étudier l’évolution clinique, les effets du traitement et l’impact socio-économique de la MA en Europe. L’hypothèse selon laquelle l’extrait de ginkgo biloba, ajouté au traitement conventionnel de première ligne déjà existant avec des inhibiteurs de la cholinestérase, apporterait un bénéfice supplémentaire a été testée sur la base des modifications à long terme du MMSE, de la sous-échelle “Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive” (ADAS-Cog) et de l’échelle ADL. Les valeurs ont été relevées au moment de la mesure de référence, après six mois et après un an. L’analyse était basée sur les deux groupes de médicaments suivants :
Groupe 1 (n=799) : Patients recevant uniquement des inhibiteurs de la cholinestérase (donépézil, rivastigmine et galantamine)
Groupe 2 (n=29) : Patients ayant reçu des inhibiteurs de la cholinestérase et en plus un extrait de ginkgo biloba (EGb 761®), dont la majorité (56%) à une dose de 120 mg/jour.
Les patients sous mémantine et ceux qui sont passés d’un type de traitement à l’autre au cours de la période de suivi n’ont pas été pris en compte dans la présente analyse. Cela permet un design aussi similaire que possible aux essais cliniques (= deux groupes avec des médicaments différents pendant une période donnée).
Résultats : 828 patients ont été inclus dans l’analyse actuelle. Les variations du MMSE sur 12 mois dans le deuxième groupe étaient significativement différentes de celles du groupe 1 (monothérapie par inhibiteur de cholinestérase), c’est-à-dire que les valeurs sous la combinaison étaient plus élevées que sous la monothérapie. Après six mois, cette différence n’était pas encore visible. Une tendance similaire à la supériorité de la combinaison a été observée sur l’échelle ADAS-Cog, mais elle n’a pas atteint la significativité statistique. De même, cela n’a pas été démontré sur l’échelle ADL.
Discussion
L’hypothèse selon laquelle l’EGb 761®, en combinaison avec un inhibiteur de la cholinestérase, offre un bénéfice supplémentaire par rapport à la monothérapie, sert d’inspiration pour des recherches supplémentaires. Si l’équivalence des deux classes de substances en termes d’atténuation de la progression des symptômes dans la MA légère à modérée a été démontrée à plusieurs reprises dans des études contrôlées par placebo, la question de leur association reste largement ouverte. Les deux études susmentionnées tentent de combler cette lacune en jetant les bases de nouvelles hypothèses. Yancheva et al. [2], seule une tendance vers une meilleure efficacité a été observée dans un premier temps par rapport à la monothérapie. Chez Canevelli et al. [3], le bénéfice a en outre pu être étayé par une signification statistique, dans une variable cible extrêmement importante et fréquemment utilisée, à savoir le MMSE. Ce résultat est prometteur, notamment en raison de la meilleure tolérance apparente de la combinaison par rapport à la monothérapie par inhibiteurs de la cholinestérase, mais il reste bien sûr des limites : par exemple, la taille de l’échantillon était très petite dans la première étude, ce qui ne permet pas de tirer des conclusions claires. Néanmoins, il semble au moins possible que deux médicaments ayant des modes d’action différents atteignent également une efficacité accrue. Dans la seconde étude, en raison de la nature de la cohorte, il n’y avait pas de contrôle effectif et les deux groupes différaient significativement sur des points importants (éducation, ADAS-Cog) au moment de la ligne de base. De plus, les études ne sont pas directement comparables, car des instruments différents ont été utilisés pour évaluer la santé cognitive. Les résultats doivent donc d’abord être vérifiés dans des essais cliniques contrôlés à grande échelle.
Le fait que les bénéfices soient plus importants chez Canevelli et al. [3] n’a pas pu être confirmée dans les deux autres variables, pourrait également être liée au dosage, car celui-ci a varié et s’est situé, avec une majorité de 120 mg EGb 761®, plutôt à l’extrémité inférieure de la dose utilisable (dosage recommandé selon l’information professionnelle de Swissmedic [4] : 120-240 mg/jour).
Littérature :
- Wettstein A : Inhibiteurs de la cholinestérase et extraits de gingko – sont-ils comparables dans le traitement de la démence ? Comparaison d’études d’efficacité publiées et contrôlées par placebo d’une durée d’au moins six mois. Phytomedicine 2000 Jan ; 6(6) : 393-401.
- Yancheva S, et al : Ginkgo biloba extract EGb 761, donépézil ou les deux combinés dans le traitement de la maladie d’Alzheimer avec des caractéristiques neuropsychiatriques : A randomised, double-blind, exploratory trial. Aging & Mental Health 2009 ; 13(2) : 183-190.
- Canevelli M, et al. : Effets de la supplémentation en Gingko biloba chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer recevant des inhibiteurs de la cholinestérase : données de l’étude ICTUS. Phytomedicine (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.phymed.2014.01.003.
- Information professionnelle Tebokan® sur www.kompendium.ch.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2014 ; 9(7) : 28-29
