Lors du congrès de l’ASH à la Nouvelle-Orléans, une sous-analyse de l’étude VISTA a été présentée, montrant qu’une dose cumulative plus élevée de bortézomib entraînait un meilleur résultat chez les patients atteints d’un myélome multiple non traité auparavant. Cela signifierait qu’un régime moins intensif est utile pour assurer un traitement prolongé en association avec le melphalan et la prednisone et ne pas risquer des arrêts précoces en raison d’effets secondaires.
(ag) Dès 2008, San Miguel et ses collègues ont constaté dans leur étude VISTA (phase III) [1] que le bortézomib-melphalan-prednisone (VMP) était significativement supérieur à l’administration de melphalan et de prednisone (MP) seuls, en termes de taux de réponse (réponse complète à 30 vs. 4%), de temps jusqu’à la progression (24 vs. 16,6 mois) et de survie globale chez les patients atteints de myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué et non éligibles à un traitement à haute dose. En 2013, ils ont pu confirmer ces résultats et montrer que, par rapport au MP, le VMP maintenait le bénéfice en termes de survie globale pendant ces cinq années supplémentaires d’observation et qu’il n’y avait pas d’augmentation du risque de malignité secondaire [2].
“La durée du traitement VMP prescrite par le protocole de VISTA était de neuf cycles de six semaines (54 semaines), ce qui correspond à la durée standard du traitement MP. Cependant, il n’existe pas de recommandation largement soutenue sur la durée optimale du traitement par bortézomib et on ne sait donc pas si cette période est nécessaire et raisonnable pour obtenir un résultat optimal avec la dose de bortézomib utilisée à chaque fois. On peut se poser la question : Est-ce qu’un cumul plus long, c’est-à-dire une accumulation plus longue de doses de bortézomib, et donc une dose totale plus élevée, entraîne de meilleures données de survie ?”, a déclaré le Dr Maria-Victoria Mateos [3], Salamanca. “Le but de notre analyse était de le découvrir. En utilisant les données du bras VMP de l’étude VISTA, nous voulions vérifier si l’augmentation de la dose cumulée de bortézomib entraînait ou non un meilleur résultat à long terme et quelles pouvaient en être les conséquences pour le patient”.
Administré en médiane à 39 mg/m2
Dans le schéma de l’étude VISTA, le bortézomib a été administré à une dose de 1,3 mg/m2 aux jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32 pendant la phase d’induction (cycles 1-4) et aux jours 1, 8, 22 et 29 pendant la phase d’entretien (cycles 5-9). Les doses de melphalan et de prednisone étaient les mêmes dans les deux bras (VMP et MP). La dose maximale prévue de bortézomib était de 67,6 mg/m2 et la dose médiane totale était de 39 mg/m2. Cette limite a été utilisée pour étudier l’impact sur la survie globale.
Meilleure survie globale avec une dose totale plus élevée
Parmi les 340 patients ayant reçu au moins une fois du bortézomib, la dose totale administrée a varié de 1,3 à 71,2 mg/m2 et la durée du traitement de 4 à 424 jours. Les patients du groupe recevant la dose la plus faible étaient plus âgés que ceux recevant la dose totale la plus élevée, sinon les caractéristiques étaient bien équilibrées au sein des deux groupes.
Résultats : En effet, la survie globale était significativement plus longue chez les patients recevant une dose cumulée plus élevée (≥39 mg/m2) que chez ceux recevant une dose plus faible (<39 mg/m2), soit 66,3 vs 46,2 mois (p=0,0002). En outre, les motifs d’interruption du traitement différaient fortement entre les deux groupes : alors que dans le groupe recevant globalement des doses plus faibles, des discontinuités de traitement sont apparues très tôt en raison d’effets secondaires, d’une maladie évolutive ou d’un décès, elles ont été moins fréquentes dans le groupe ayant reçu un cumul plus élevé.
Après 180 jours, une nouvelle analyse de la survie globale a été effectuée afin d’exclure du calcul certains facteurs confondants de la phase initiale de l’étude (décès précoces dus à la toxicité, etc.). Cette étude a également confirmé que la survie à long terme était significativement meilleure dans le groupe recevant la dose cumulée la plus élevée (≥39 mg/m2), à savoir 60,4 mois contre 50,3 mois dans la population recevant la dose la plus faible (p=0,0356).
Régime moins intensif sur une plus longue période
“Que signifient maintenant ces résultats ? Je pense qu’ils montrent clairement qu’une dose cumulée plus élevée de bortézomib entraîne une amélioration de la survie globale. Cette dose plus élevée reflète en fin de compte une durée de traitement prolongée et/ou une intensité de dose plus élevée. Si l’on part du principe qu’un traitement prolongé donne de meilleurs résultats, il est donc recommandé de maintenir les patients sous bortézomib en répartissant judicieusement les doses et en pratiquant une bonne gestion des effets secondaires. Cela permet de cumuler une dose totale plus élevée sur une période prolongée”, a résumé le Dr Mateos.
La raison d’un arrêt précoce du traitement était principalement la toxicité et apparemment aussi l’âge avancé. Un régime VMP moins intensif permettrait d’obtenir une durée de traitement plus longue et donc un meilleur résultat, comme l’ont déjà montré des études antérieures [4].
Source : 55e réunion annuelle de l’ASH, 7-10 décembre 2013, Nouvelle-Orléans
Littérature :
- San Miguel JF, et al : Bortezomib plus melphalan et prednisone pour le traitement initial du myélome multiple. N Engl J Med 2008 Aug 28 ; 359(9) : 906-917. doi : 10.1056/NEJMoa0801479.
- San Miguel JF, et al : Persistent overall survival benefit and no increased risk of second malignancies with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in patients with previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2013 Feb 1 ; 31(4) : 448-455. doi : 10.1200/JCO.2012.41.6180. Epub 2012 Dec 10.
- Mateos MV, et al : Higher Cumulative Dose Results Bortezomib In Better Overall Survival (OS) In Patients With Previously Untreated Multiple Myeloma (MM) Receiving Bortezomib-Melphalan-Prednisone (VMP) In The Phase 3 VISTA Study. ASH Abstract #1968.
- Mateos MV, et al : Bortezomib, melphalan, et prednisone versus bortezomib, thalidomide, et prednisone en traitement d’induction suivi d’un traitement d’entretien par bortezomib et thalidomide versus bortezomib et prednisone chez des patients âgés atteints de myélome multiple non traité : un essai randomisé. Lancet Oncol 2010 Oct ; 11(10) : 934-941. doi : 10.1016/S1470-2045(10)70187-X. Epub 2010 Aug 23.
InFo Oncologie & Hématologie 2014 ; 2(3) : 27-28
