Ces dernières années, de grands progrès ont été réalisés dans la recherche sur les thérapies immunocellulaires autologues. Le développement d’un récepteur antigénique chimérique (CAR) spécifique à une cible contre les cellules B autoréactives pathogènes du pemphigus vulgaire est l’un de ces jalons.
L’immunothérapie est une technique qui consiste à modifier génétiquement les lymphocytes T pour qu’ils détruisent sélectivement le matériel cellulaire pathogène. Le Dr Christoph Ellebrecht, MD, de l’Université de Pennsylvanie (États-Unis), a fait un exposé dans le cadre de la réunion annuelle de l’Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF) [1] de cette année sur les immunothérapies spécifiques aux cibles CAR-T (“Chimeric antigen receptor T-cell therapy”) et CAAR-T (“Chimeric autoantibody receptor T-cell therapy”) dans le pemphigus vulgaire (PV), une maladie auto-immune rare, vésiculeuse et potentiellement mortelle [2–4]. Plusieurs études ont démontré l’efficacité des cellules chimériques réceptrices d’antigènes comme thérapie spécifique à la cible (CAR-T) contre les cellules B pathogènes dans la PV. Le concept des cellules CAR-T fait l’objet de recherches depuis plusieurs décennies, principalement dans le domaine des thérapies anticancéreuses, mais des défis techniques ont retardé la percée commerciale (Fig. 1). En 2018, un produit CAR-T a reçu une autorisation de mise sur le marché en Suisse dans le domaine oncologique (Tisagenlecleucel : pour les cas réfractaires de leucémie et de lymphome B à grandes cellules) [5].
Le traitement anti-CD 20 n’est généralement efficace qu’à court terme
Si elle n’est pas traitée, la PV est mortelle en quelques années en raison de la déshydratation et des surinfections causées par la barrière cutanée endommagée. Les traitements utilisés jusqu’à présent comprennent les corticostéroïdes systémiques, l’azathioprine, le mycophénolate mofétil, le cyclophosphamide, le méthotrexate. En mars 2019, l’anticorps monoclonal rituximab a obtenu l’autorisation de mise sur le marché dans l’UE pour les formes modérées à sévères de PV, une extension d’indication qui avait déjà été accordée aux États-Unis en 2018. Le rituximab est un agent biologique qui cible spécifiquement le CD20 en se liant à cet antigène transmembranaire localisé sur les lymphocytes B pré-B et matures. L’intervenant explique que le rituximab est une stratégie thérapeutique efficace à court terme, mais que le taux de récidive est relativement élevé. Ainsi, si l’on parvient à contrôler l’activité de la maladie dans 95% des cas en détruisant les cellules mémoires B, 77% d’entre elles rechutent [6]. On sait que les cellules B autoréactives jouent un rôle clé dans le mécanisme pathologique des récidives.
CAR-T et CAAR-T dans le pemphigus vulgaire
Pour traiter la PV sans provoquer une large immunosuppression, l’équipe de recherche de l’Université de Pennsylvanie a développé un récepteur d’auto-anticorps chimérique artificiel (CAAR) qui présente des fragments de l’auto-antigène Dsg3 – les mêmes fragments auxquels les anticorps responsables de la PV et leurs cellules B se lient typiquement. Les cellules B autoréactives jouent un rôle important dans le pathomécanisme de la PV et leur élimination spécifique est un mécanisme d’action central de cette stratégie de traitement. Une conception de récepteur qui a fait ses preuves dans la culture cellulaire a également été couronnée de succès dans un modèle murin de PV. Des études in vivo ont montré que les cellules T CAAR reconnaissent les cellules B réactives à la Dsg3, les éliminent spécifiquement et n’entraînent pas de toxicité hors cible contre les kératinocytes [1].
Contrairement à un traitement à base d’anticorps, où une dose définie est perfusée, les cellules T CAAR peuvent se développer plusieurs fois in vivo et produire des cellules T qui persistent pendant des décennies. Ainsi, il suffit de perfuser les cellules CAAR-T une seule fois, elles tuent toutes les cellules B du pemphigus et deviennent inactives. Si une cellule du pemphigus B devait réapparaître à un moment quelconque dans le futur, les cellules CAAR-T de stockage pourraient à nouveau s’agrandir et l’éliminer.
Un article de synthèse publié en 2018 par Siddiqi et al. [4] partage l’avis selon lequel le CAR-T est une approche thérapeutique prometteuse pour la PV, mais les auteurs soulignent que les thérapies CAR-T actuelles sont associées à un risque relativement élevé de syndrome de libération de cytokines comme effet indésirable, une maladie inflammatoire systémique potentiellement mortelle.
Le développement et l’autorisation de mise sur le marché de produits CAR-T dans le domaine de l’oncologie se heurtent également à des obstacles, mais certaines préparations sont désormais disponibles. Le produit CAR-T Tisagenlecleucel, autorisé en Suisse depuis 2018 pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B réfractaire (adolescents) et du lymphome à grandes cellules B réfractaire (adultes), est un traitement anticancéreux immunocellulaire autologue qui entraîne une reprogrammation des propres cellules T du patient à l’aide d’un transgène codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR), de sorte qu’elles identifient et éliminent les cellules exprimant CD19 [5].
Littérature :
- Ellebrecht CT : Go CAART – Immunotherapy for non-cancer applications, Christoph Ellebrecht, MD, Dermatology resident, University of Pennsylvania, présentation de diapositives 46e réunion annuelle de l’Association pour la recherche dermatologique (ADF), 13-16 mars 2019, Munich.
- Ellebrecht CT, Payne AS : Setting the target for pemphigus vulgaris therapy. JCI Insight 2017 ; 2(5) : e92021. https://doi.org/10.1172/jci.insight.92021.
- Ellebrecht CT, et al : Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease. Science 2016 ; 353(6295) : 179-184. doi : 10.1126/science.aaf6756. Epub 2016 Jun 30.
- Siddiqi HF, Staser KW, Nambudiri VE : Techniques de recherche simplifiées : thérapie CAR T-Cell. Journal of Investigative Dermatology 2018 ; 138 : 2501e2504. doi:10.1016/j.jid.2018.09.002. https://beaumont.cloud-cme.com/assets/beaumont/Presentations/14208/14208.pdf
- Compendium : KYMRIAH, https://compendium.ch/prod/kymriah-zellsuspension-inf-los–nh-/de, dernière consultation 15.07.2019.
- Joly P : First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3) : a prospective, multicentre, parallel-group, open-label randofmised trial. Lancet 2017 ; 389(10083) : 2031-2040. doi : 10.1016/S0140-6736(17)30070-3. Epub 2017 Mar 22.
- Schultz L, et al : Driving CAR T cell translation forward. Science Translational Medicine 2019 ; 11 (481), eaaw2127. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw2127
DERMATOLOGIE PRAXIS 2019 ; 29(4) : 46-47 (publié le 28.8.19, ahead of print)
