De nouvelles voies dans le traitement du carcinome basocellulaire (BCC) font l’objet d’intenses discussions de la part des chercheurs actuels. Le fonctionnement et l’inhibition de la voie de signalisation Hedgehog, en particulier, offrent un champ intéressant pour la compréhension de la tumorigenèse et donc pour sa suppression. C’est d’autant plus important que le BCC est une forme de cancer très fréquente dans le monde.
Le carcinome basocellulaire (CBC) est la tumeur maligne la plus fréquemment diagnostiquée dans le monde (tableau 1). Selon le professeur Rainer Kunstfeld, de Vienne, les rayons UV sont l’une des principales causes du BCC, car ils entraînent des dommages cumulatifs à l’ADN et des mutations génétiques. La plupart des CBC se produisent sur la tête et le cou. Les données épidémiologiques indiquent que l’incidence augmente de manière significative dans le monde entier et varie fortement selon les zones géographiques. L’Australie est particulièrement touchée, avec un taux annuel de 1 à 2 %.
Il existe différents sous-types cliniques (tableau 2). Dans tous les cas, la gravité doit être prise en compte : Les formes localement avancées de BCC ne concernent qu’un petit nombre de patients, mais elles comprennent des lésions qui ne peuvent pas être traitées chirurgicalement ou qui ne peuvent l’être qu’au prix d’une intervention défigurante. Un CBC qui développe des métastases à distance dans les os, les poumons ou le foie, ou qui implique les ganglions lymphatiques, est également rare, mais son pronostic est alors d’autant plus mauvais : En moyenne, il ne survit que 8 à 14 mois.
Dans le cas du syndrome de Gorlin-Goltz héréditaire, plusieurs BCC se forment, principalement visibles sur le visage. Le traitement ne peut se faire que par des opérations fréquentes et la cryothérapie.
Fracture du fémur due à des métastases
Selon le professeur Kunstfeld, un cas intéressant est survenu chez une femme de 74 ans qui est tombée chez elle et s’est fracturée le fémur gauche. Lors de l’opération immédiate qui s’en est suivie, le médecin a remarqué la présence de tissus suspects dans l’os et les environs. Des échantillons ont été prélevés et examinés au microscope. Résultat : la patiente a subi la fracture en raison de métastases d’un BCC, la scintigraphie a révélé plusieurs lésions dans le fémur, la colonne vertébrale et l’épaule gauche.
Inhibition de la voie de signalisation Hedgehog
Dirk Schadendorf, Essen, a présenté l’expérience acquise jusqu’à présent avec l’inhibition de la voie de signalisation Hedgehog dans le BCC. (tableau 3). Une étude clinique de phase I de 2009 sur la sécurité et la pharmacocinétique du GDC-0449 (vismodégib), une petite molécule active par voie orale qui cible la voie de signalisation Hedgehog, fait état de son activité antitumorale dans le CBC localement avancé ou métastatique [1]. Le médicament a été bien toléré et il n’y a pas eu de toxicité limitant la dose. 19 patients sur 33 ont présenté des tumeurs en régression. Pour l’évaluation de phase II [2], une dose unique de 150 mg/j a été choisie. Les résultats ont confirmé ceux de l’étude précédente et ont conduit à l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA). Le médicament est également commercialisé en Suisse.
Une autre étude récente de phase II [3] a également démontré l’efficacité du vismodégib chez les patients atteints du syndrome de Gorlin-Goltz. La formation de nouvelles BCC a été inhibée. Cependant, plus de la moitié des patients ont interrompu leur participation en raison d’effets secondaires.
“Dans l’ensemble, l’inhibition de la voie de signalisation Hedgehog représente une nouvelle voie de traitement pour les patients atteints de CBC avancés. Elle réduit également le nombre de nouveaux CBC et la taille des CBC existants chez les patients atteints du syndrome de Gorlin-Goltz”, conclut le professeur Schadendorf.
De nouvelles voies pour la thérapie ciblée
Le professeur Reinhard Dummer de l’Hôpital universitaire de Zurich a présenté le traitement ciblé du BCC. Il a notamment souligné le double rôle des cils primaires, des prolongements cellulaires qui jouent un rôle de médiateur dans la voie de signalisation Hedgehog, mais qui peuvent également la réprimer. Le BCC humain est souvent cilié. Les cils primaires ont ainsi une influence directe sur la tumorigenèse. Des modèles murins [4] montrent que l’ablation ciliaire a fortement inhibé la croissance des tumeurs de type BCC induites par une forme activée de Smoothened (Smo), tandis qu’elle a accéléré la progression de celles induites par une protéine GLI2 activée.
“L’efficacité des médicaments anticancéreux qui ciblent la voie Hedgehog dépendra du fait que l’activation de cette voie est dépendante ou indépendante des cils primaires. Certains inhibiteurs pourraient être inefficaces en l’absence de cils primaires dans les cellules cancéreuses [5]”, a résumé le professeur Dummer.
Source : “What’s new for basal cell carcinoma ?”, atelier au 8e Congrès mondial du mélanome, 17-20 juillet 2013, Hambourg
Littérature :
- Von Hoff DD, et al : Inhibition of the Hedgehog Pathway in Advanced Basal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2009 ; 361 : 1164-1172 DOI : 10.1056/NEJMoa0905360.
- Sekulic A, et al : Efficacité et sécurité du vismodegib dans le carcinome basocellulaire avancé. N Engl J Med 2012 ; 366 : 2171-2179 DOI : 10.1056/NEJMoa1113713.
- Tang JY, et al. : Inhibiting the Hedgehog Pathway in Patients with the Basal-Cell Nevus Syndrome. N Engl J Med 2012 ; 366 : 2180-2188 DOI : 10.1056/NEJMoa1113538.
- Wong SY, et al : Les cils primaires peuvent à la fois médiatiser et supprimer la tumorigénèse dépendante de la voie Hedgehog. Nat Med 2009 septembre ; 15(9) : 1055-1061.
- Hassounah NB, et al : Voies moléculaires : le rôle des cils primaires dans la progression du cancer et les thérapies avec un accent sur la signalisation Hedgehog. Clin Cancer Res 2012 ; 18(9) : 2429-35 DOI : 10.1158/1078-0432.CCR-11-0755. Epub 2012 mars 13.
InFo Oncologie & Hématologie 2013 ; 1(1) : 44-45
