Comment les frères et sœurs se protègent des maladies

Le congrès de la European League Against Rheumatism (EULAR), qui s’est tenu cette année à Londres, a une fois de plus proposé des sujets passionnants dans le domaine de la rhumatologie. De nouvelles connaissances sur la pathogenèse de l’arthrite juvénile idiopathique suggèrent un lien avec l’exposition microbienne pendant l’enfance. En ce qui concerne la thérapie, on examine comment le système immunitaire hors de contrôle peut être rééquilibré. La polyarthrite rhumatoïde en tant que continuum de la maladie a également été abordée.

Le professeur Berent Prakken, MD, Utrecht, a parlé de la pathogenèse toujours inexpliquée de l’arthrite juvénile idiopathique (AJI). On suppose qu’il s’agit d’une combinaison de facteurs génétiques et d’une prédisposition environnementale. Toutefois, de nombreuses questions restent encore sans réponse en ce qui concerne les facteurs environnementaux.

“Y a-t-il un lien entre l’administration d’antibiotiques et le début d’une AJI ?”, a demandé l’intervenant à la salle. C’est la conclusion d’une étude cas-témoins anglaise portant sur une large population pédiatrique représentative [1]. Chaque administration d’antibiotiques était associée à une multiplication par deux du risque d’AJI débutante (odds ratio de 2,1 ; IC à 95% : 1,2-3,5). Cette relation était dépendante de la dose. Il ne s’est pas manifesté avec des médicaments antifongiques ou antiviraux. Cela signifie que les infections des voies respiratoires supérieures traitées par antibiotiques étaient plus fortement associées à l’AJI que les infections non traitées. La prise d’antibiotiques semble donc jouer un rôle dans la pathogenèse de l’AJI. Des modifications du microbiome sont probablement responsables de cette situation.

Le système immunitaire et l’environnement microbien sont pertinents dans tous les cas. Par exemple, il a été démontré qu’une césarienne augmente le risque de maladies liées à la fonction immunitaire. L’effet sur l’AJI a été principalement observé après une césarienne élective [2]. Une autre nouveauté est la découverte que les enfants qui ont des frères et sœurs ont un risque d’AJI inférieur de 54% (OR 0,46 ; IC 95% 0,28-0,74 ; p=0,001). Cet effet était également “dose-dépendant” : plus il y avait de frères et sœurs, mieux c’était (avec des réductions de risque allant jusqu’à 75%), et plus les frères et sœurs étaient jeunes, mieux c’était [3]. L’étude soutient l’hypothèse selon laquelle les enfants qui sont plus exposés aux micro-organismes à un jeune âge (ce qui est le cas des frères et sœurs) sont moins susceptibles de souffrir de maladies auto-immunes plus tard.

Quand le système immunitaire se dérègle

“Les recherches sur les Tregs, c’est-à-dire les cellules T régulatrices qui déterminent l’autotolérance du système immunitaire, sont actuellement très populaires”, a déclaré l’orateur. Il a illustré son propos par des publications sur ce thème sur Pubmed. Ces dernières années, de gros efforts ont été déployés pour rétablir l’équilibre immunologique entre les cellules T effectrices (Teffs) et les Tregs qui ne fonctionnent plus dans les maladies auto-immunes. Il n’a toutefois pas été possible de comprendre pourquoi la réponse immunitaire est à ce point incontrôlée dans l’AJI, bien qu’il ait été démontré que les Tregs sont fortement régulés dans le liquide synovial des patients (par rapport au sang périphérique). Jusqu’à présent, on a surtout cherché l’explication dans les cellules T helper CD4+. On sait que les phénotypes activés de ces cellules peuvent être intrinsèquement résistants à la suppression endogène contrôlée par Treg, c’est-à-dire sans la contribution d’autres cellules telles que les cellules représentatives de l’antigène. Ce phénotype est hautement régulé dans le liquide synovial des patients atteints d’AJI [4].

Les recherches actuelles montrent que l’homéostasie des cellules T CD8+ est également perturbée à un point crucial dans les maladies auto-immunes. En effet, on trouve là aussi un phénotype résistant (activé), présent spécifiquement dans le liquide synovial des patients atteints d’AJI et qui s’auto-entretient, c’est-à-dire qui ne dépend pas obligatoirement de la présence de cellules représentatives de l’antigène ou de cellules T CD4+. Il a également été vérifié si la capacité Suppressor des Tregs était responsable, ce qui n’était pas le cas. Même avec des Tregs provenant de personnes saines ou du sang périphérique, les cellules T CD8+ sont restées résistantes à la suppression, même si de légères améliorations ont pu être observées, ce qui ne permet pas d’exclure un défaut fonctionnel supplémentaire des Tregs dans l’AJI.

L’interféron-γ est probablement un médiateur qui entretient la résistance des lymphocytes T CD8+, mais pas celle des lymphocytes T CD4+. Il est possible que les cellules T CD8+ soient plus sensibles à son activité.

Conclusion : une réponse à la suppression peut être rétablie pour les deux types de cellules T par une inhibition du facteur de nécrose tumorale et, pour les cellules T CD8+, de manière ciblée, également par un blocage de l’interféron γ. En particulier, la sécrétion autocrine de l’interféron-γ pro-inflammatoire entretient la résistance des lymphocytes T CD8+. Les deux mécanismes de résistance des types de cellules T devraient être étudiés séparément à l’avenir afin de réaliser des progrès thérapeutiques. Il est d’ores et déjà établi que plusieurs acteurs sont responsables du dysfonctionnement de la régulation du système immunitaire dans l’AJI (cellules représentatives de l’antigène, lymphocytes T CD4+, lymphocytes T CD8+ et Tregs) [5,6].

CD73 – une enzyme d’une importance cruciale

L’adénosine est un médiateur important dans l’inhibition des processus inflammatoires. Cette petite molécule supprime les cellules effectrices du système immunitaire, ce qui se produit par l’hydrolyse en deux étapes de l’ATP par les ectonucléotidases extracellulaires CD39 et CD73. CD39 et CD73 sont exprimés dans différentes populations de cellules immunitaires et sur les cellules tumorales (ce dernier fait fait actuellement l’objet de discussions en oncologie, où l’on cherche à obtenir exactement le contraire, à savoir une régulation à la hausse du système immunitaire). Dans l’AJI, les cellules immunitaires semblent exprimer moins de CD73 que la normale, ce qui alimente la réponse immunitaire. Le résultat concret d’une étude correspondante est le suivant : l’enzyme CD73, qui joue un rôle crucial dans la production d’adénosine, est moins exprimée sur les lymphocytes CD8+ du liquide synovial chez les patients atteints d’AJI que chez les témoins. L’expression est également plus faible par rapport au sang périphérique des patients atteints d’AJI. Elle dépend également de la gravité de la maladie : Plus l’AJI est sévère, plus l’expression du CD73 des lymphocytes synoviaux est faible [7].

La polyarthrite rhumatoïde – un continuum de maladies

Les connaissances sur l’évolution de la polyarthrite rhumatoïde (PR) se sont progressivement affinées au cours des dernières années. Des études cas-témoins sur les dons de sang ont montré que jusqu’à 50% des personnes qui développent ultérieurement une PR présentent des anomalies sérologiques spécifiques plusieurs années avant le début des symptômes. Concrètement, on a constaté des taux sériques élevés de facteur rhumatoïde IgM (RF) et d’ACPA chez les participants qui étaient encore en bonne santé à l’époque. Ces résultats sont associés à un risque élevé de développer ultérieurement une PR, concluent les auteurs [8].

Selon les connaissances actuelles, six phases chronologiques peuvent être définies :
A : facteurs de risque génétiques de la PR
B : Facteurs environnementaux
C : Auto-immunité systémique associée à la PR (éventuellement initiée par des processus auto-immuns localisés dans la surface muqueuse des poumons, du parodonte et de l’intestin)
D : Arthralgies sans arthrite clinique (parfois, les personnes symptomatiques présentent des changements à l’imagerie sans avoir déjà une arthrite clinique)
E : RA indifférenciée
F : RA (répondant aux critères de la maladie).

“Jusqu’à présent, l’objectif de prévention de la PR n’a pas encore été atteint”, a déclaré le professeur Cem Gabay, du service de rhumatologie des HUG à Genève. L’intérêt pour la recherche est certes grand et les résultats sont là. L’étude PRAIRI, présentée à l’EULAR, a testé l’administration d’une dose unique de 1000 mg de rituximab ou d’un placebo à des personnes présentant un risque élevé de PR (arthralgie, taux sériques élevés d’IgM-RF, d’ACPA et de CRP, mais pas d’arthrite clinique). Le traitement préalable consistait pour tous les sujets en 100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse. Le bénéfice (p<0,0001) dans le groupe rituximab était significatif : après un an, le risque de PR était réduit de 55%.

Utilisation des glucocorticoïdes dans la PR précoce

“Que nous ont appris ces dernières années sur l’utilisation des glucocorticoïdes dans la PR précoce ?”, a demandé le professeur Gabay. Plusieurs résultats d’études récentes sont à noter dans ce contexte.

Une stratégie agressive de traitement vers la cible avec du méthotrexate (MTX) et des glucocorticoïdes intra-articulaires est très efficace sur les critères cliniques et radiologiques à deux ans. L’ajout d’un traitement d’induction par adalimumab (la première année) n’apporte aucun avantage clinique [9].

Chez les patients ACPA-positifs atteints de PR précoce, l’ajout de prednisolone (dans le cadre de la stratégie COBRA : en commençant par 60 mg/j, en diminuant progressivement à 7,5 mg/j et moins, arrêt à partir de la semaine 36) au MTX avec/sans ciclosporine réduit la progression radiologique et entraîne une amélioration clinique et fonctionnelle. Cet effet n’est pas observé chez les patients ACPA-négatifs, chez lesquels une progression minimale se produit indépendamment du régime de traitement. Inversement, une monothérapie par MTX est associée à une détérioration radiologique importante chez les patients ACPA-positifs. L’ACPA est donc un biomarqueur important pour le choix du traitement de pontage (“bridging therapy”) dans la PR précoce. En cas de positivité à l’ACPA, l’ajout de stéroïdes semble judicieux [10].

Une étude sur l’utilisation à long terme des stéroïdes parvient à une conclusion similaire : En association avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), la prednisolone à faible dose pendant deux ans (7,5 mg/j) freine significativement plus les dommages radiologiques progressifs dans la PR précoce que la monothérapie par DMARD [11]. La positivité de l’ACPA et du facteur rhumatoïde (FR) est certes un facteur prédictif indépendant de dommages radiologiques, mais uniquement chez les patients qui n’ont pas été traités en plus par des stéroïdes. Chez les patients traités par stéroïdes, cette relation n’est pas observée, ce qui fait du traitement par prednisolone un facteur de médiatisation lié de manière décisive à la réduction des dommages radiologiques. En d’autres termes, les patients dont le pronostic est mauvais, c’est-à-dire ceux qui sont positifs pour la RF et l’ACPA, ont une chance d’avoir un meilleur pronostic avec l’ajout de prednisolone. Cela suggère à son tour que le traitement précoce par la prednisolone agit non seulement sur l’inflammation, mais aussi sur les mécanismes pathogéniques associés à l’auto-immunité. Il est possible que la réduction précoce et intensive de l’inflammation supprime une forte réponse auto-immune [12].

En résumé, la présence de mauvais marqueurs pronostiques semble être importante pour le bénéfice de l’ajout de stéroïdes. L’étude CareRA portant sur des patients ne présentant pas les marqueurs classiques d’un mauvais pronostic n’a pas démontré de supériorité du pont de prednisone (30 mg réduits à 5 mg/j, régime COBRA-Slim) par rapport au MTX seul pour le critère d’évaluation primaire, la rémission à 16 semaines [13]. Toutefois, le contrôle à long terme de l’activité de la maladie et la fonctionnalité ont été améliorés.

Le dernier mot sur le traitement initial optimal de la PR précoce n’a donc pas encore été dit, notamment en ce qui concerne les effets secondaires des stéroïdes. C’est ce que montrent les évaluations à long terme de l’étude BARFOT [14]. Cibler l’inflammation systémique dans la PR protège en principe des complications cardiovasculaires. Cela est lié au fait que l’épaisseur de l’intima-média de l’artère carotide augmente rapidement chez les personnes présentant des facteurs de risque cardiovasculaire et une inflammation systémique. Cependant, l’utilisation à long terme de stéroïdes augmente le risque d’événements cardiovasculaires [15], de nouvelles données ont été présentées récemment lors de la réunion ACR 2015 [16].

Source : Congrès EULAR, 8-11 juin 2016, Londres

Littérature :

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