Depuis la découverte et l’introduction de la classe de substances biologiques, nous avons obtenu des résultats thérapeutiques jusqu’ici inégalés dans le traitement des dermatoses inflammatoires. L’action très spécifique de ces médicaments permet également de réduire les effets indésirables sur d’autres organes, ce qui a été démontré empiriquement dans des études ainsi qu’après leur mise sur le marché. Néanmoins, le spécialiste doit se préparer particulièrement à certains effets secondaires afin de les identifier et de les interpréter correctement. Cet article offre un aperçu des réactions cutanées chez les patients traités par des produits biologiques.
Les produits biologiques à base de protéines interviennent spécifiquement dans les voies de signalisation biologiques et inhibent ou renforcent l’action des messagers chimiques. Par rapport aux petites molécules classiques, on comprend beaucoup mieux l’effet des produits biologiques sur l’organisme humain.
Réactions à l’injection et à la perfusion
Les effets secondaires de loin les plus fréquents des produits biologiques sont des réactions qui se produisent lors de l’administration du médicament ou peu après. Avec les produits biologiques injectés par voie sous-cutanée, l’apparition de rougeurs autour du site d’injection est relativement fréquente (jusqu’à 20%). De plus, des douleurs peuvent survenir directement pendant l’injection. Ces réactions à l’injection disparaissent au bout de quelques heures à deux ou trois jours maximum et sont considérées comme bénignes en termes de dangerosité. Il faut contrôler que ces réactions ne se produisent qu’autour du site d’injection ; un traitement, par exemple des stéroïdes topiques ou le changement de préparation, n’est nécessaire que si l’intensité de la réaction augmente avec le temps. Les douleurs liées à l’injection sont plus fréquentes lorsque le médicament est conservé au réfrigérateur et injecté directement à la température de 4 degrés. Nous recommandons donc de laisser le médicament à température ambiante pendant une demi-heure avant de l’injecter – cette mesure peut réduire très fortement la douleur dans de nombreux cas.
Les produits biologiques administrés par voie intraveineuse provoquent également parfois des réactions systémiques pendant ou juste après la perfusion. Le spectre de l’intensité de ces réactions est très large : nous vous renvoyons aux directives spécifiques concernant l’administration des médicaments concernés, car ces réactions, bien que rares (environ 1%), doivent faire l’objet de mesures spécifiques, comme un ralentissement de la vitesse de perfusion.
Psoriasis paradoxal
Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF)-α présentent un effet secondaire spécifique et relativement fréquent : le psoriasis paradoxal. Elle survient chez environ 0,5% des patients traités par un antagoniste du TNF. Les manifestations palmoplantaires, érythémateuses ou érythrosquameuses ainsi que les pustules sont typiques (Fig. 1). La maladie de base traitée par le médicament n’est pas déterminante. On ignore en grande partie pourquoi un antagoniste du TNF, qui est normalement très efficace contre le psoriasis, peut déclencher cette réaction. Du point de vue de la prise en charge, un traitement topique par stéroïdes est initialement indiqué ; en cas d’intensité accrue, une suspension de l’antagoniste du TNF est également indiquée. Cela dépend fortement de l’intensité du psoriasis paradoxal. Si l’intensité est légère, on peut discuter de la possibilité de passer à un autre antagoniste du TNF, ce qui a été pratiqué avec succès dans certains cas. Cependant, dans d’autres cas, le psoriasis paradoxal peut se manifester de manière si importante qu’il est judicieux de passer à une autre classe de substances (par exemple l’ustékinumab).
Lupus induit par les anti-TNF-α
Un autre effet secondaire spécifique des antagonistes du TNF est le syndrome lupique induit par le TNF-α (TAILS) (Fig. 2). Ce syndrome survient également dans environ 0,1 à 0,5% des cas. Il est associé à l’induction d’anticorps antinucléaires ainsi qu’à des manifestations cutanées compatibles avec un lupus érythémateux. On observe alors des macules érythémateuses de type érythème papillon sur le visage, un exanthème photosensible dans la région du décolleté et sur le reste du corps, et éventuellement des pernions (tuméfactions nodulaires ou papuleuses, bleutées, sur les acres).
Il n’existe à ce jour aucun test de laboratoire permettant de confirmer le diagnostic de façon certaine, c’est pourquoi nous nous basons sur l’association du traitement par un antagoniste du TNF avec l’apparition des symptômes du lupus. Le traitement consiste en l’arrêt de l’antagoniste du TNF et en l’administration de stéroïdes systémiques et d’hydroxychloroquine. En l’espace de trois semaines à six mois, les symptômes du TAILS régressent. En présence d’un TAILS, nous avons tendance à ne pas passer à un autre antagoniste du TNF.
Néoplasies
Dans la littérature, le sujet de l’induction de néoplasies par les produits biologiques, en particulier les antagonistes du TNF, est controversé. Le taux de cancer est plus élevé chez les patients atteints de maladies inflammatoires systémiques telles que le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde par rapport à la population normale, avec ou sans traitement biologique. Lorsque ces patients sont traités avec des antagonistes du TNF, le risque de tumeurs cutanées épithéliales et de mélanome est encore légèrement plus élevé. Tous les autres types de cancer ne sont pas plus fréquents par rapport aux patients ayant le même diagnostic et traités sans biologiciels.
Nous recommandons un contrôle régulier de l’ensemble du tégument chez tous les patients traités par des produits biologiques. Outre la légère augmentation du risque de cancer de la peau due au médicament, un effet encore plus important doit être pris en compte : Une photothérapie préalable, souvent de longue durée, chez les personnes atteintes de psoriasis, qui peut également induire des tumeurs cutanées en tant qu’effet secondaire à long terme.
Il faut également tenir compte de l’effet dit de démasquage d’un traitement efficace par des produits biologiques chez les personnes atteintes de psoriasis : Ce n’est qu’après la disparition des plaques de psoriasis qu’il est parfois possible d’identifier une kératose actinique ou un carcinome spinocellulaire résiduel, jusque-là dissimulé dans la mer de lésions érythrosquameuses.
Tuberculose
Pour tout traitement par antagoniste du TNF ou par ustékinumab, antagoniste de l’interleukine 12/23, il convient de vérifier au préalable si le patient présente des infections chroniques. Nous avons décrit la procédure par ailleurs [1,2]. La raison de ces dépistages obligatoires est le risque accru de réactivation d’une tuberculose qui aurait été par ailleurs incrustée. Ces dernières années, plusieurs cas mortels de tuberculose miliaire ont été recensés, en particulier dans les régions du sud de l’Europe. Il convient de noter que dans la majorité de ces cas, le foyer initial ne se trouvait pas dans les poumons, mais dans le tractus gastro-intestinal. Par conséquent, une radiographie seule ne constitue pas un dépistage efficace et nous recommandons d’effectuer le test de quantiféron ou d’autres tests de libération d’interféron. En outre, le traitement par antagonistes du TNF multiplie par deux le risque de nouvelle infection par la tuberculose. Par conséquent, les patients qui voyagent dans des zones à risque doivent être dépistés périodiquement pour une nouvelle infection.
Hépatite et VIH
Les directives que nous utilisons recommandent également un dépistage de l’hépatite B et C avant un traitement biologique. Des études ont clairement montré qu’une hépatite B peut être réactivée sous antagonistes du TNF. La situation est moins claire pour l’hépatite C et le VIH. Nous dépistons ces infections afin d’avoir une image complète de toutes les conditions qui pourraient éventuellement compliquer la situation à l’avenir. Selon l’état actuel des connaissances, il ne faut toutefois pas s’attendre à une aggravation directe de ces infections pendant un traitement biologique.
Insuffisance cardiaque
Il a été démontré que le traitement par antagonistes du TNF peut entraîner une aggravation de l’insuffisance cardiaque si les médicaments sont administrés à des doses plus élevées que celles normalement prescrites. C’est pourquoi nous traitons les patients atteints d’insuffisance cardiaque NYHA III ou IV ou d’insuffisance cardiaque congestive. d’une fraction d’éjection inférieure à 50% ne sont pas traités par des antagonistes du TNF. En outre, en cas d’apparition d’une nouvelle insuffisance cardiaque, l’antagoniste du TNF doit selon toute probabilité être arrêté.
Maladies neurologiques
Partant du principe que le TNF-α est un facteur important dans la physiopathologie de la sclérose en plaques (SEP), des études ont été menées pour traiter cette maladie avec des antagonistes du TNF. Ces études montrent clairement une aggravation de la maladie, de plus certains patients sous étanercept ou infliximab ont eu des paresthésies et des troubles visuels. Par conséquent, une SEP existante est une contre-indication au traitement par antagonistes du TNF. Nous effectuons également à chaque fois une anamnèse familiale élargie. Cependant, les cas sporadiques de SEP dans la famille ne doivent pas automatiquement constituer une contre-indication au traitement par antagonistes du TNF. Aucun effet indésirable médicamenteux neurologique de ce type n’a été décrit avec l’ustékinumab.
Réactions cutanées rares aux produits biologiques
Des cas d’urticaire et d’angio-œdème ont été décrits en réponse à un traitement par antagonistes du TNF, et dans de rares cas (0,04% de tous les patients), une sarcoïdose cutanée a également été observée. Des réactions eczémateuses ont été observées avec les antagonistes du TNF et l’ustékinumab. Une autre manifestation rare au niveau de la peau est le lichen plan, qui a été bien documenté chez certains patients sous antagonistes du TNF. Les effets secondaires très rares des antagonistes du TNF sont l’alopécie areata, l’alopécie universalis et surtout quelques cas d’alopécie cicatricielle.
Anomalies de laboratoire
Lors du traitement de patients avec des produits biologiques, généralement bien tolérés, la question se pose souvent de savoir si des contrôles de laboratoire sont nécessaires. Nous recommandons de le faire à des intervalles de trois mois, car nous voyons de toute façon les patients à l’occasion de la détermination nécessaire du “Psoriasis Area and Severity Index” (PASI). Il faut en outre tenir compte du fait que, dans la grande majorité des cas, ces patients ne sont pas en parfaite santé, mais qu’un pourcentage significatif d’entre eux sont multimorbides et souffrent du syndrome métabolique. C’est pourquoi les éventuels problèmes naissants doivent être identifiés à un stade précoce. Il existe cependant peu d’études systématiques sur ce sujet.
Dans le cadre de ces contrôles, nous avons récemment constaté chez trois patients une éosinophilie cliniquement significative sous antagonistes du TNF, qui s’est réduite après le passage à un autre médicament de la même classe de substances. Il est également fréquent d’observer des augmentations des valeurs hépatiques, qui doivent faire l’objet d’un examen plus approfondi – par exemple en cas de traitement concomitant par méthotrexate à faible dose, afin d’éviter l’induction d’auto-anticorps contre le produit biologique.
Perspectives
La classe de substances des produits biologiques a permis d’obtenir de grands succès en dermatologie ; dans la grande majorité des cas, un traitement par produits biologiques est une expérience positive, tant pour les cliniciens traitants que pour les patients. Un traitement biologique peut être administré en toute sécurité, en particulier si les cliniciens traitants sont bien formés aux éventuels effets secondaires cutanés attendus.
Des traitements biologiques sont en cours pour toute une série d’autres maladies dermatologiques graves. Ainsi, le belimumab (Benlysta®) est déjà enregistré et disponible pour le lupus érythémateux systémique et, à l’exception des réactions locales à l’injection, aucun effet secondaire cutané rare n’a encore été décrit. Nous pensons que cela est lié au nombre actuellement faible de patients ayant reçu le médicament sur une longue période. Ce n’est que récemment que le NEJM a également publié que le dupilumab était très efficace dans la dermatite atopique [3].
En résumé, la dermatologie est promise à un bel avenir avec des médicaments biologiques spécifiques, dont la plupart présentent un profil bénéfice/risque réjouissant. Notre tâche consiste à les utiliser habilement ainsi qu’à identifier et à traiter efficacement les effets secondaires spécifiques et parfois inédits.
CONCLUSION POUR LA PRATIQUE
- Les réactions à l’injection et à la perfusion sont de loin les effets secondaires les plus fréquents des produits biologiques.
- Le psoriasis paradoxal survient chez environ 0,5% des patients traités par un antagoniste du TNF.
- Un autre effet secondaire spécifique des antagonistes du TNF, le syndrome lupique induit par le TNF-α (TAILS), impose l’arrêt de l’antagoniste du TNF.
- Le risque de tumeurs cutanées épithéliales et de mélanomes est légèrement plus élevé chez les patients recevant des antagonistes du TNF. Tous les autres types de cancer ne sont pas fréquents.
- Pour tout traitement par antagonistes du TNF ou ustékinumab, il convient de vérifier au préalable si le patient présente des infections chroniques (tuberculose, hépatite C/B, VIH).
- Les auteurs recommandent des contrôles de laboratoire à trois mois d’intervalle en cas de traitement par des produits biologiques.
Littérature :
- Recommandations pour les thérapies biologiques, Dermatologicahelvetica 2009.
- Recommandations pour les thérapies biologiques, Dermatologicahelvetica 2011.
- Beck LA, et al. : Traitement au dupilumab chez les adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère. NEJM 2014 ; 371(2) : 130-9. doi : 10.1056/NEJMoa1314768.
DERMATOLOGIE PRATIQUE 2014 ; 24(5) : 10-13
