De la physiopathologie aux nouvelles stratégies thérapeutiques

Le cancer du sein, la maladie maligne la plus fréquente chez la femme dans le monde, est très hétérogène. Les différents profils moléculaires peuvent être divisés en trois sous-types principaux en fonction du statut des récepteurs hormonaux (ER et PR) et du statut HER2 (ERBB2). Le dépistage est le principal moyen de lutte contre la maladie. D’autres biomarqueurs moléculaires sont nécessaires pour améliorer les approches diagnostiques et thérapeutiques.

Le cancer du sein est divisé en cancer du sein luminal ER-positif et PR-positif, qui peut ensuite être divisé en cancer luminal A et B, en cancer du sein HER2-positif et en cancer du sein triple négatif (TNBC). Le principal moyen de réduire la mortalité des personnes atteintes est le dépistage. La chimiothérapie et la radiothérapie conventionnelles, qui incluent souvent des agents ciblés, constituent le principal traitement systémique pour les patientes atteintes d’un cancer du sein. Cependant, beaucoup développent des résistances aux médicaments, des rechutes et des métastases secondaires. Grâce à l’amélioration du traitement multimodal, le stade précoce du cancer du sein (BC) est considéré comme curable chez 70 à 80% des patientes, tandis que le BC avancé métastasé représente un défi non résolu. De nombreuses études sont actuellement en cours et des efforts sont déployés pour identifier de nouveaux biomarqueurs moléculaires afin d’améliorer les approches diagnostiques et thérapeutiques.

Aperçu des approches d’études passionnantes

Il convient de noter qu’une étude analysant les ensembles de données TCGA/GTEx disponibles dans le cadre de GEPIA2 et utilisant le microréseau de tissus d’une cohorte de 252 échantillons a montré que les patientes atteintes d’un cancer du sein présentant un taux plus élevé de méthionine adénosyltransférases 2 (MAT2A) et aucune MAT1A avaient un taux de survie plus faible. Les auteurs ont constaté qu’un rapport d’expression cytoplasmique/nucléaire (C/N) de la protéine MAT2A plus élevé était corrélé à une moins bonne survie globale, et un rapport d’expression MAT2A C/N ≥1,0 a été déterminé comme facteur de risque indépendant par une analyse de régression de Cox.

Sur la base de la cartographie transcriptomique des kinases dépendantes de la cycline (CDK), il a été démontré que l’expression de CDK9 prédit un résultat défavorable dans le cancer du sein basal, et en particulier dans le sous-type luminal B avec expression de HER2+. Les chercheurs ont découvert qu’une nouvelle chimère de protéolyse (PROTAC) dirigée contre CDK9, THAL-SNS-032, avait une forte activité antitumorale sur des lignées cellulaires de cancer du sein exprimant à la fois ER et HER2, comme BT474. Il est intéressant de noter que les cellules pharmacorésistantes de la lignée cellulaire BT474, résistantes au trastuzumab, au conjugué anticorps-médicament TDM1 ou à l’inhibiteur de kinase lapatinib, ont montré une sensibilité particulière au THALSNS-032. Inversement, de faibles doses de la substance active ont provoqué une toxicité sévère dans les xénogreffes de BT474, notamment dans l’épithélium gastro-intestinal, sans entraîner de réduction significative du volume de la tumeur, ce qui montre son index thérapeutique inverse.

Un groupe de chercheurs a rapporté un effet antitumoral synergique du ruxolitinib (un inhibiteur sélectif des kinases Janus 1 et 2 administré par voie orale) et du calcitriol sur des sous-types de cellules cancéreuses du sein enrichies en HER2 et triplement négatives. Le traitement combiné a entraîné une inhibition de la prolifération cellulaire, une induction de l’apoptose, un ralentissement du cycle cellulaire et une modification de l’expression des protéines de signalisation cellulaire qui sous-tendent ces mécanismes. Des résultats similaires ont été obtenus in vivo avec le ruxolitinib et le calcitriol, qui ont montré un effet inhibiteur synergique sur la croissance tumorale dans les xénogreffes MDA-MB-468, ce qui confirme les observations in vitro sur le potentiel de ce traitement dans certains sous-types de cancer du sein.

Afin d’améliorer la sélectivité et la biodisponibilité des agents chimiothérapeutiques, tels que la classe des complexes de platine, et de surmonter plusieurs mécanismes de résistance aux médicaments, les chercheurs ont synthétisé un nouveau complexe imidazole-platine (II) conjugué à un dendrimère de polyamidoamine (PAMAM) de deuxième génération (PtMet2-PAMAM). Ils ont montré que ce composé augmentait l’apoptose via la caspase-9 (voie intrinsèque) et la caspase-8 (voie extrinsèque) et déclenchait l’autophagie en activant la voie p38 dans différentes cellules cancéreuses du sein. En outre, le complexe a inhibé les transporteurs d’efflux de médicaments et sa charge positive a augmenté l’absorption dans les cellules tumorales, ce qui démontre la capacité de PtMet2-PAMAM à inverser la résistance multi-médicamenteuse.

L’avenir est individuel

En résumé, ces études montrent qu’en approfondissant les connaissances sur les mécanismes moléculaires associés à la résistance aux médicaments et à la progression tumorale sous-jacente, l’avenir de la recherche sur la CB atteint un point où les traitements peuvent être adaptés à chaque patient.

Littérature complémentaire :

InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2023, 11(4) : 40