L’hématologie couvre un large éventail d’indications avec des pathologies très hétérogènes. Des recherches intensives sont donc menées pour permettre aux patients de bénéficier d’un traitement efficace. Les maladies les plus rares sont examinées de près, tout comme les effets les plus courants. L’objectif est le même pour tous les axes de recherche : la survie à long terme avec une bonne qualité de vie.
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une maladie clonale des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) qui entraîne une expansion des cellules progénitrices indifférenciées. Les cellules souches leucémiques (CSL) sont à l’origine du développement et de la progression de la maladie. Comme les HSPC, les CSL interagissent dans le microenvironnement de la moelle osseuse (BM) avec différents types de cellules, dont les cellules stromales de la BM, les cellules endothéliales et également les cellules immunitaires. Cependant, les CSL échappent efficacement à l’élimination par le système immunitaire en exprimant des molécules immuno-inhibitrices ou en régulant à la baisse des voies de reconnaissance immunologiques importantes. Il a été récemment documenté que les lymphocytes T CD8+ infiltrant la moelle osseuse chez les patients atteints de LAM présentent une expression génétique supprimée et sont affectés dans leur fonctionnement. Bien que les lymphocytes T CD4+ jouent un rôle clé dans la régulation du système immunitaire adaptatif, leur rôle fonctionnel et la signalisation qui y est associée sont mal connus chez les patients atteints de leucémie. L’objectif d’un travail était de caractériser les cellules T CD4+ infiltrant BM et d’étudier leur interaction avec les CSL et les cellules T CD8+ [1]. Pour ce faire, le transcriptome de populations bien définies de CSL/CSH et de cellules précurseurs ainsi que de cellules immunitaires correspondantes (lymphocytes T CD8+ ou CD4+) a été analysé à partir du BM de 30 patients atteints de LMA nouvellement diagnostiqués (différentes catégories de risque) et de sept témoins. Ensuite, de nombreuses dizaines de milliers de réseaux prédictifs ont été modélisés à l’aide d’une analyse de corrélation non biaisée afin d’identifier les liens potentiels entre les gènes exprimés dans la fraction souche/précurseur de la leucémie et les cellules immunitaires correspondantes dans tous les groupes à risque de LAM et les contrôles. Les voies de signalisation immunodépendantes dérégulées mises en évidence dans les lymphocytes T CD4+ et leurs liens éventuels avec les autres groupes de cellules étudiés ont été vérifiés sur le plan fonctionnel.
Contrairement aux cellules T CD8+ qui envahissent l’abdomen et présentent un profil d’expression génique réprimé, l’analyse transcriptomique des cellules T CD4+ envahissant l’abdomen dans la LAM a révélé une activation des voies de signalisation liées à l’immunité avec un biais vers une polarisation TH1 et une absence de phénotype immunitaire TH9. Afin d’étudier les interactions possibles des cellules T CD4+ avec des CSL de LMA préparées, des progéniteurs et des cellules T CD8+ dans la BM, une modélisation complète et non biaisée du réseau de corrélation a été réalisée. Au sein de tous les réseaux cartographiés, un nœud a été défini comme un gène exprimé dans l’une des populations de cellules étudiées, et un nœud (fortement corrélé) était un gène dans une cellule qui était significativement corrélé avec plus de 15 gènes différents dans l’autre type de cellule. Le gène IL9 a été identifié comme un nœud potentiel dans les CSL de LMA, qui régule les cellules T CD4+ pénétrant dans la moelle osseuse. Des validations fonctionnelles ont montré que l’IL-9 produite par les CSL de LMA peut activer épigénétiquement les cellules T CD4+ dans la moelle osseuse. La signalisation IL-9R dans les cellules T CD4+ a activé la signalisation JAK/STAT et augmenté la méthylation des histones. Les cellules T CD4+ activées par l’IL-9 ont produit différentes cytokines telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α et l’interféron (IFN)-gamma. L’IFN-gamma sécrété par les cellules T CD4+ activées a considérablement augmenté la capacité de formation de colonies des CSL de LMA. Le blocage de la signalisation JAK/STAT ou la mise sous silence de gènes régulateurs importants pour la méthylation des histones (lysine méthyltransférase 2A, KMT2A & lysine méthyltransférase 2E, KMT2E) a réduit l’activation/la prolifération des cellules T CD4+ et a diminué la production de TNF-α et d’IFN-gamma. Selon les chercheurs, les résultats indiquent que les CSL de la LAM activent les lymphocytes T CD4+ qui s’infiltrent dans la moelle osseuse en libérant de l’IL-9. La signalisation IL9R dans les cellules T CD4+ entraîne des signaux JAK/STAT et une augmentation de la méthylation des histones, ce qui conduit à la différenciation des cellules effectrices et à la production d’IFN-gamma, qui à son tour augmente la taille des CSL et contribue à la progression de la maladie.
Traitement par TKI chez les patients âgés atteints de LAL Ph+
Les résultats obtenus chez les patients plus jeunes atteints de leucémie lymphoïde aiguë Philadelphia-positive (Ph+ ALL) ont été améliorés par les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) avec traitement pédiatrique et transplantation de cellules souches (SCT). Chez les patients plus âgés, le choix des ITK, la nécessité d’une chimiothérapie et de traitements par anticorps font encore l’objet de discussions. De nouvelles données issues d’études de phase II sont désormais disponibles [2]. Le German Multicenter Center Study Group for Adult ALL (GMALL) avait pour objectif d’établir et d’évaluer des thérapies standard pour les patients âgés atteints de Ph+ ALL (>55 ans).
GMALL, suivie d’une étude de registre basée sur des recommandations standard avec une documentation prospective dans le registre GMALL. Les stratégies ont été modifiées au fil des ans. La structure de base comprenait : préphase (Dexa, Cyclo), induction I (Dexa, VCR, Idarubicine), induction II (Cyclo, ARAC), cycles de consolidation (C) avec HDMTX (± E.coli ASP), HDAraC (anciennement : VM26), réinduction (VCR, Idarubicine, Cyclo, AraC), ± Rituximab pour CD20+, i.th. Prophylaxie et entretien (6-MP/MTX). L’induction a été remplacée uniquement par l’imatinib (Ima) (groupe 1), l’Ima a été ajouté à l’induction standard (groupe 2) ou combiné uniquement avec VCR/Dexa (groupe 3). En outre, dans le groupe 3, une modification des TKI basée sur la MRD a été recommandée pour tous les patients présentant une MRD>10-4 après C II.
305 patients provenant de 105 établissements ont été inclus entre 2007 et 2022. Le taux de RC selon l’indication était de 87% avec 6% de décès précoce (ED) et 7% d’échec ou de rémission partielle. Les taux de RC étaient respectivement de 88%, 87% et 81% chez les patients âgés de 56-65, 66-75 et ≥76 ans, avec des taux de DE de 4%, 5% et 19%. Le groupe 2 ne comportait que 15 patients et n’a pas été pris en compte dans la comparaison. Avec un suivi médian de 1,6 an, la survie globale (SG) dans la cohorte totale était de 72%, 45% et 34% respectivement à 1, 3 et 5 ans. 34% ou avec un OS médian de 2,6 ans. Chez 259 patients atteints de RC, la durée de rémission était de 76%, 40% et 27% respectivement à 1, 3 et 5 ans. L’OS était fortement corrélé à l’âge et était très mauvais chez les patients de plus de 75 ans. Au total, seuls 29% de tous les patients CR ont reçu une TSE allogénique en CR1. Les patients SCT ont montré un OS à 3/5 ans de 67%/55%. La SG après SCT par rapport à l’absence de SCT était significativement meilleure pour la SCT (68% vs 44%). Ce schéma adapté à l’âge, qui comprenait une indication à faible chimiothérapie avec Ima suivie d’un traitement C pédiatrique, a permis d’obtenir un taux de RC adéquat jusqu’à l’âge de 75 ans.
Réaction aux dommages de l’ADN dans la LAM
Les tumeurs malignes myéloïdes, y compris les syndromes myélodysplasiques (SMD) et la leucémie myéloïde aiguë (LMA), se caractérisent par une accumulation d’altérations génétiques. Une défaillance des mécanismes de la réaction aux dommages de l’ADN (DDR) pourrait être l’un des mécanismes sous-jacents de l’apparition et de la progression de ces maladies. Par conséquent, l’étude de la modification du profil d’expression des gènes de réaction aux dommages de l’ADN est particulièrement importante. L’objectif d’une étude était donc d’examiner les changements possibles dans le profil d’expression des gènes de réponse aux dommages de l’ADN chez les patients atteints de LMA de novo et de SMD en tant que mécanisme de résistance au stress génotoxique et de résistance au stress génotoxique et à une éventuelle résistance au traitement [3].
Les lignées cellulaires Kasumi-1 avec t(8;21) et MV4-11 (leucémie myélomonocytaire B biphénotypique) ont été traitées soit par l’idarubicine (0,1μΜ ) pendant 6 heures, soit par la cytarabine (1μΜ ) pendant 48 heures. Les cellules mortes ont été retirées des cellules traitées médicalement à l’aide d’un kit commercial approprié. La création de profils d’expression génique par analyse PCR array a été réalisée en trois exemplaires après l’extraction d’ARN à partir de cellules non traitées, traitées par chimiothérapie et vivantes après l’exposition à la chimiothérapie. L’expression génique liée à la voie de signalisation des dommages de l’ADN humain a été évaluée et analysée à l’aide de l’outil d’analyse de données RT2 Profiler PCR Array. En outre, des cellules mononucléaires ont été isolées à partir de la moelle osseuse de patients atteints de lymphome, qui ont servi de témoins, de patients atteints de LMA de novo et de patients atteints de SMD à faible risque. L’ARN total a été isolé et quantifié, et l’ADNc a été synthétisé.
Les gènes suivants étaient plus de deux fois plus régulés dans les cellules vivantes de lignées cellulaires leucémiques après le traitement avec les deux agents : PPP1R15A, CDKN1A et les gènes GADD45G dans les deux lignées cellulaires vivantes, GADD45A dans les cellules MV4-11 vivantes et EXO1 dans les cellules Kasumi vivantes. CDKN1A et GADD45A étaient régulés à la baisse chez les patients SMD par rapport aux contrôles et à la LAM. GADD45G a été régulé à la baisse chez les patients atteints de LAM par rapport aux contrôles et aux SMD. PPP1R15A était hautement régulé dans la LAM par rapport aux témoins, alors qu’il était régulé à la baisse dans les SMD. Une sous-analyse de l’expression des cinq gènes dans la LAM, comparant les répondeurs à la chimiothérapie d’induction et les non-répondeurs, a révélé une tendance à l’augmentation de l’expression de PPP1R15A chez les non-répondeurs par rapport aux répondeurs.
Les résultats indiquent une dérégulation des voies d’endommagement et de réparation de l’ADN dans la LAM et les SMD. On sait que la régulation à la hausse de GADD45G en réponse à des dommages à l’ADN déclenche l’apoptose, la différenciation et l’arrêt de la croissance et augmente la sensibilité des cellules LAM aux agents chimiothérapeutiques. Sa régulation à la baisse dans la LAM pourrait être liée à la chimiorésistance. CDKN1A et GADD45A induisent l’apoptose via la voie p53/TP53 et la voie p38-JNK, respectivement. Leur régulation à la baisse dans les SMD pourrait constituer un mécanisme de compensation pour l’apoptose accrue qui caractérise les SMD à faible risque. PPP1R15A maintient le facteur de transcription eIF-2A/EIF2S1 dans son état actif, favorisant ainsi la synthèse des protéines et facilitant la récupération des cellules après un stress. La régulation à la hausse de PPP1R15A dans la LAM, qui est plus prononcée chez les non-répondeurs à la chimiothérapie d’induction, pourrait être un mécanisme de résistance, tandis que la régulation à la baisse de PPP1R15A dans les SMD est compatible avec une apoptose accrue.
Facteurs pronostiques MCL
Le lymphome à cellules du manteau (MCL) est un sous-type de lymphome non hodgkinien dont l’évolution clinique est très hétérogène. La Paired-Box 5 (PAX5), le régulateur de la différenciation des cellules B et de la croissance des cellules B, est exprimée de manière anormale dans différents types de cancer. Cependant, le lien clair entre les modifications de PAX5 et le pronostic des patients atteints de MCL doit encore être étudié plus avant. L’objectif d’une étude est d’examiner le rôle de l’expression de PAX5 chez les patients atteints de MCL et d’établir un nouveau système de scoring du risque pour l’évaluation clinique du risque de MCL [4]. Pour ce faire, les caractéristiques cliniques et les données de laboratoire de 82 patients atteints de MCL ont été analysées en détail. Il s’est avéré que chez les patients atteints de MCL, la positivité PAX5 était associée à une survie globale (SG) plus courte et pouvait donc être identifiée comme un facteur pronostique indépendant. L’analyse de la survie d’autres caractéristiques cliniques a montré qu’un score de risque élevé, un indice pronostique international du lymphome des cellules du manteau (MIPI), un score ECOG élevé (≥2), une splénomégalie et un taux élevé de β 2-MG (≥2,65 mg/L) étaient corrélés à une moins bonne SG. En outre, l’augmentation de la β 2-MG et le score MIPI avancé étaient associés à une expression positive de PAX5. Chez les patients atteints de MCL avec expression positive de PAX5, la β 2-MG (≥2,65 mg/L), la splénomégalie, le taux de positivité Ki67 (≥30%) et la LDH (≥202 U/L) étaient corrélés à une moins bonne OS. Le nouveau système de scoring du risque appelé MIPI-SP a été introduit et a montré une meilleure valeur pronostique pour l’OS avec une aire sous la courbe ROC (AUC) de 0,770, que le score MIPI avec une AUC de 0,698.
Congrès : 28e congrès annuel de l’Association européenne d’hématologie (EHA) 2023
Littérature :
- Radpour R, Riether C, Ochsenbein A : L’IL-9 sécrétée par les cellules souches leucémiques indure l’activation épigénétique des cellules T CD4+ infiltrées par BM dans la leucémie myéloïde aiguë. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 59-60.
- Lang F, Pfeifer H, Raffel S et al. Résultat des patients âgés (>55 ans) avec une LAL PH/BCR:ABL positive nouvellement diagnostiquée et traitée de manière prospective selon des protocoles gmall adaptés à l’âge et basés sur la pédiatrie. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 34-35.
- Bouchla A, Delikonstantinou G, Loupis T, et al : Différent gene expression profile in DNA damage signing pathways, in de novo acute myeloid leukemia and low-risk MDS patients. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 3418-3419.
- Zhang X, Han, Y, Nie Y, et al : PAX5 aberrant expression incorporée dans le système de notation du risque MIPI-SP montre une valeur additive dans le lymphome à cellules mantle. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 4324-4325.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023 ; 11(5) : 26-27 (publié le 2.11.23, ahead of print)
