La hematología abarca un amplio espectro de indicaciones con patrones de enfermedad muy heterogéneos. En consecuencia, se está llevando a cabo una intensa investigación para proporcionar a los pacientes una terapia eficaz. Las enfermedades más raras se examinan del mismo modo que los efectos más comunes. El objetivo es el mismo para todos los focos de investigación: la supervivencia a largo plazo con una buena calidad de vida.
La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad clonal de las células madre y progenitoras hematopoyéticas (CMPH) que provoca una expansión de las células progenitoras indiferenciadas. El desarrollo y la progresión de la enfermedad están impulsados por las células madre de la leucemia (LSC). Al igual que las HSPC, las LSC interactúan en el microambiente de la médula ósea (BM) con diferentes tipos celulares, incluidas las células estromales de la BM, las células endoteliales y también las células inmunitarias. Sin embargo, las LSC eluden eficazmente la eliminación por parte del sistema inmunitario expresando moléculas inmunoinhibidoras o regulando a la baja importantes vías de reconocimiento inmunológico. Recientemente se ha documentado que las células T CD8+ infiltradas en la médula ósea de los pacientes con LMA muestran una expresión génica suprimida y están alteradas en su función. Aunque las células T CD4+ desempeñan un papel clave en la regulación del sistema inmunitario adaptativo, su papel funcional y la señalización asociada en los pacientes con leucemia no se conocen bien. El objetivo de un estudio era caracterizar las células T CD4+ infiltrantes de la BM e investigar su interacción con las LSC y las células T CD8+ [1]. Se analizó el transcriptoma de poblaciones definidas con precisión de LSCs/HSCs y células progenitoras, así como de células inmunitarias coincidentes (linfocitos T CD8+ o CD4+) procedentes de la BM de 30 pacientes con LMA recién diagnosticada (diferentes categorías de riesgo) y siete controles. Posteriormente, se modelaron numerosas decenas de miles de redes predictivas mediante un análisis de correlación insesgado para identificar posibles vínculos entre los genes expresados en la fracción madre/progenitora de la leucemia y las células inmunitarias correspondientes en todos los grupos de riesgo de LMA y en los controles. Se verificaron funcionalmente las vías de señalización desreguladas inmunodependientes descubiertas en las células T CD4+ y sus posibles conexiones con los otros grupos celulares investigados.
En contraste con las células T CD8+ que se infiltran en la cavidad peritoneal y muestran un patrón de expresión génica suprimido, el análisis transcriptómico de las células T CD4+ que se infiltran en la cavidad peritoneal en la LMA reveló la activación de vías de señalización relacionadas con el sistema inmunitario con una inclinación hacia la polarización TH1 y una ausencia de inmunofenotipo TH9. Se realizó una modelización de red de correlación exhaustiva e imparcial para investigar las posibles interacciones de las células T CD4+ con las LSC de la LMA preparadas, los progenitores y las células T CD8+ en la BM. Dentro de todas las redes mapeadas, un nodo se definió como un gen expresado en una de las poblaciones celulares analizadas, y un nodo (altamente correlacionado) era un gen en una célula que se correlacionaba significativamente con más de 15 genes diferentes en el otro tipo celular. El gen IL9 ha sido identificado como un posible eje en las LSC de la LMA que regula las células T CD4+ infiltradas en la médula ósea. Las validaciones funcionales demostraron que la IL-9 producida por las LSC de la LMA puede activar epigenéticamente las células T CD4+ en la médula ósea. La señalización de IL-9R en las células T CD4+ activó la señalización JAK/STAT y aumentó la metilación de histonas. Las células T CD4+ activadas por la IL-9 produjeron diversas citocinas como el factor de necrosis tumoral (TNF)-α y el interferón (IFN)-gamma. El IFN-gamma secretado por las células T CD4+ activadas aumentó significativamente la capacidad de formación de colonias de las LSC-LMA. El bloqueo de la señalización JAK/STAT o el silenciamiento de genes reguladores clave para la metilación de histonas (lisina metiltransferasa 2A, KMT2A y lisina metiltransferasa 2E, KMT2E) redujo la activación/proliferación de las células T CD4+ y disminuyó la producción de TNF-α e IFN-gamma. Según los investigadores, los resultados indican que las AML-LSC activan los linfocitos T CD4+ infiltrados en la médula ósea mediante la liberación de IL-9. La señalización de IL9R en las células T CD4+ conduce a la señalización JAK/STAT y al aumento de la metilación de histonas, lo que da lugar a la diferenciación de las células efectoras y a la producción de IFN-gamma, que a su vez agranda las LSC y contribuye a la progresión de la enfermedad.
Terapia TKI en pacientes mayores con LLA Ph+
Los resultados en pacientes más jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+ mejoraron gracias a los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) con terapia pediátrica y trasplante de células madre (TCM). En los pacientes de mayor edad, la elección del TKI, la necesidad de quimioterapia y las terapias con anticuerpos siguen siendo objeto de debate. Ahora se dispone de nuevos datos de estudios de fase II [2]. El Grupo de Estudio de Centros Multicéntricos Alemanes para la LLA en Adultos (GMALL ) tenía como objetivo establecer y evaluar terapias estándar para pacientes mayores con LLA Ph+ (>55 años).
GMALL ha realizado un estudio seguido de un estudio de registro basado en recomendaciones estándar con documentación prospectiva en el registro GMALL. Las estrategias se han ido modificando a lo largo de los años. El marco básico incluía: pre-fase (Dexa, Cyclo), inducción I (Dexa, VCR, Idarubicina), inducción II (Cyclo, AraC), ciclos de consolidación (C) con HDMTX (± E.coli ASP), HDAraC (anteriormente: VM26), reinducción (VCR, Idarubicina, Cyclo, AraC), ± Rituximab en CD20+, i.th. Profilaxis y mantenimiento (6-MP/MTX). La inducción se sustituyó sólo por imatinib (Ima) (grupo 1), se añadió Ima a la inducción estándar (grupo 2) o se combinó sólo con VCR/Dexa (grupo 3). Además, en el grupo 3 se recomendó la modificación de los TKI en función de la ERM para todos los pacientes con ERM>10-4 después de C II.
Se incluyeron 305 pacientes de 105 instituciones entre 2007 y 2022. La tasa de RC por indicación fue del 87%, con un 6% de muerte precoz (ME) y un 7% de fracaso o remisión parcial. Las tasas de RC fueron del 88%, 87% y 81% en pacientes de 56-65, 66-75 y ≥76 años, con tasas de DE del 4%, 5% y 19%, respectivamente. El grupo 2 sólo estaba formado por 15 pacientes y no se incluyó en la comparación. Con una mediana de tiempo de seguimiento de 1,6 años, la supervivencia global (SG) en la cohorte global después de 1, 3 y 5 años fue del 72%, 45% y 34% respectivamente. 34% o con una mediana de SG de 2,6 años. En 259 pacientes con RC, la duración de la remisión fue del 76%, 40% y 27% tras 1, 3 y 5 años respectivamente. La SG se correlacionó fuertemente con la edad y fue muy pobre en pacientes mayores de 75 años. En general, sólo el 29% de todos los pacientes con RC recibieron un TCM alogénico en RC1. Los pacientes de TCS mostraron una SG a 3/5 años del 67%/55%. La SG tras el TCS en comparación con la ausencia de TCS fue significativamente mejor en el caso del TCS (68% frente a 44%). Con este régimen adaptado a la edad, que incluía una indicación de quimioterapia baja con Ima seguida de un tratamiento pediátrico C, se consiguió una tasa de RC adecuada hasta los 75 años.
Reacción al daño del ADN en la LMA
Las neoplasias mieloides, incluidos los síndromes mielodisplásicos (SMD) y la leucemia mieloide aguda (LMA), se caracterizan por la acumulación de alteraciones genéticas. El fallo de los mecanismos de respuesta al daño del ADN (DDR) puede ser uno de los mecanismos subyacentes al desarrollo y la progresión de estas enfermedades. Por lo tanto, la investigación de los cambios en el perfil de expresión génica de los genes de respuesta al daño del ADN es de especial importancia. El objetivo de un estudio fue, por tanto, investigar los posibles cambios en el perfil de expresión génica de los genes de respuesta al daño del ADN en pacientes con LMA y SMD de novo como mecanismo de resistencia al estrés genotóxico y resistencia al estrés genotóxico y posible resistencia al tratamiento [3].
Las líneas celulares Kasumi-1 con t(8;21) y MV4-11 (leucemia mielomonocítica B bifenotípica) se trataron con idarubicina (0,1μΜ ) durante seis horas o con citarabina (1μΜ ) durante 48 horas. Se eliminaron las células muertas de las células tratadas con fármacos utilizando un kit comercial adecuado. El perfil de expresión génica mediante análisis de arrays PCR se realizó por triplicado tras la extracción de ARN de células no tratadas, tratadas con quimioterapia y vivas tras la exposición a la quimioterapia. La expresión génica asociada a la vía de señalización del daño en el ADN humano se evaluó y analizó mediante la herramienta de análisis de datos RT2 Profiler PCR Array. Además, se aislaron células mononucleares de la médula ósea de pacientes con linfoma que sirvieron de control, pacientes con LMA de novo y pacientes con SMD de bajo riesgo. Se aisló y cuantificó el ARN total y se sintetizó el ADNc.
Los siguientes genes fueron regulados al alza más del doble en las células vivas de las líneas celulares leucémicas tras el tratamiento con ambos fármacos: Genes PPP1R15A, CDKN1A y GADD45G en ambas líneas celulares vivas, GADD45A en células vivas MV4-11 y EXO1 en células vivas Kasumi. CDKN1A y GADD45A estaban regulados a la baja en los pacientes con SMD en comparación con los controles y la LMA. El GADD45G estaba regulado a la baja en los pacientes con LMA en comparación con los controles y los SMD. La PPP1R15A estaba regulada al alza en la LMA en comparación con los controles, mientras que estaba regulada a la baja en los SMD. Un subanálisis de la expresión de los cinco genes en la LMA, en el que se comparó a los respondedores a la quimioterapia de inducción con los no respondedores, reveló una tendencia hacia una mayor expresión de PPP1R15A en los no respondedores en comparación con los respondedores.
Los resultados indican una desregulación de las vías de daño y reparación del ADN en la LMA y los SMD. Se sabe que la regulación al alza de GADD45G en respuesta al daño del ADN desencadena la apoptosis, la diferenciación y la detención del crecimiento y aumenta la sensibilidad de las células de la LMA a los agentes quimioterapéuticos. Su regulación a la baja en la LMA puede estar relacionada con la quimiorresistencia. CDKN1A y GADD45A inducen la apoptosis a través de las vías p53/TP53 y p38-JNK, respectivamente. Su regulación a la baja en los SMD puede representar un mecanismo compensatorio del aumento de la apoptosis que caracteriza a los SMD de bajo riesgo. La PPP1R15A preserva el factor de transcripción eIF-2A/EIF2S1 en su estado activo, promoviendo así la síntesis de proteínas y facilitando la recuperación celular del estrés. La regulación al alza de la PPP1R15A en la LMA, que es más pronunciada en los no respondedores a la quimioterapia de inducción, podría ser un mecanismo de resistencia, mientras que la regulación a la baja de la PPP1R15A en los SMD es coherente con un aumento de la apoptosis.
Factores pronósticos de la ACM
El linfoma de células del manto (LCM) es un subtipo de linfoma no Hodgkin con un curso clínico muy heterogéneo. La caja par 5 (PAX5), reguladora de la diferenciación y el crecimiento de las células B, se expresa de forma anormal en varios tipos de cáncer. Sin embargo, aún es necesario investigar más a fondo la clara relación entre los cambios en PAX5 y el pronóstico de los pacientes con MCL. El objetivo de un estudio es investigar el papel de la expresión de PAX5 en pacientes con MCL y establecer un nuevo sistema de puntuación del riesgo para la evaluación del riesgo clínico en MCL [4]. Se analizaron detalladamente las características clínicas y los datos de laboratorio de 82 pacientes con MCL. Se demostró que, en pacientes con MCL, la positividad de PAX5 se asociaba a una menor supervivencia global (SG) y, por tanto, podía identificarse como un factor pronóstico independiente. El análisis de supervivencia de otras características clínicas mostró que una puntuación de riesgo elevada, un índice pronóstico internacional del linfoma de células del manto (MIPI), una puntuación ECOG elevada (≥2), esplenomegalia y una puntuación β2-MG elevada (≥2,65 mg/L) se correlacionaban con una peor SG. Además, la elevada β 2-MG y la puntuación MIPI avanzada se asociaron con una expresión positiva de PAX5. En los pacientes con LCM con expresión positiva de PAX5, β 2-MG (≥2,65 mg/L), esplenomegalia, tasa positiva de Ki67 (≥30%) y LDH (≥202 U/L) se correlacionaron con una peor SG. Se introdujo el novedoso sistema de puntuación de riesgo denominado MIPI-SP, que mostró un mejor valor pronóstico para la SG, con un área bajo la curva ROC (AUC) de 0,770, que la puntuación MIPI, con un AUC de 0,698.
Congreso: 28º Congreso Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA) 2023
Literatura:
- Radpour R, Riether C, Ochsenbein A: La IL-9 secretada por las células madre de la leucemia induce la activación epigenética de las células T CD4+ infiltrantes de la BM en la leucemia mieloide aguda. HemaSphere 2023; 7(S3): 59-60.
- Lang F, Pfeifer H, Raffel S et al. Resultado de pacientes de edad avanzada (>55 años) con LLA PH/BCR:ABL positiva recién diagnosticada tratados prospectivamente según protocolos gmall adaptados a la edad y basados en la pediatría. HemaSphere 2023; 7(S3): 34-35.
- Bouchla A, Delikonstantinou G, Loupis T, et al: Perfil de expresión génica diferencial en las vías de señalización del daño del ADN, en pacientes con leucemia mieloide aguda de novo y SMD de bajo riesgo. HemaSphere 2023; 7(S3): 3418-3419.
- Zhang X, Han, Y, Nie Y, et al: La expresión aberrante de PAX5 incorporada al sistema de puntuación de riesgo MIPI-SP exhibe un valor aditivo en el linfoma de células del manto. HemaSphere 2023; 7(S3): 4324-4325.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(5): 26-27 (publicado el 2.11.23, antes de impresión)
