De nouveaux médicaments pour le clinicien

Quelles sont les nouveautés en matière de traitement du cancer de la peau ? Lors d’une réunion de formation continue à l’Hôpital universitaire de Zurich, les options offertes aux patients par l’amélioration de l’immunothérapie et les traitements ciblés avec des inhibiteurs de BRAF et de MEK et des approches virales ont été abordées. Plusieurs nouveaux médicaments donnent de l’espoir et d’autres sont en cours de développement.

(ag) En guise d’introduction, le professeur Olivier Michielin de l’Hôpital universitaire de Lausanne a fait le point sur l’immunothérapie. Il a tout d’abord évoqué les résultats des essais cliniques de l’ipilimumab (^Yervoy®), un anticorps monoclonal qui, en se liant à la protéine CTLA-4 (“Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4”), augmente indirectement l’activité et la prolifération des cellules T de l’organisme et renforce ainsi la réponse immunitaire. L’ipilimumab est autorisé pour le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les adultes ayant déjà reçu un traitement. “Plusieurs études ont déjà montré que l’activité intratumorale des cellules T joue un rôle dans le pronostic dans la mesure où elle améliore le résultat clinique, parfois même dans le cas d’un cancer de l’ovaire avancé [1]”, ajoute-t-il.

Dans ce sens, l’ipilimumab a également eu un bon effet clinique. Sous traitement, on obtient un très bon plateau et surtout un plateau stable, présent plus de trois ans après le traitement (comme l’a illustré une analyse de survie groupée de toutes les études de phase I-III présentée au congrès ESMO 2013). “Le corps peut donc se souvenir longtemps de l’administration et l’effet positif est maintenu. Bien entendu, il ne faut pas sous-estimer la gravité potentielle des effets secondaires. Mais la plupart d’entre eux sont liés à l’immunité et sont réversibles avec un traitement approprié en temps voulu [2]”, a expliqué le professeur Michielin.

PD1 comme cible

Le récepteur PD1 est également une nouvelle cible extrêmement prometteuse, dont le blocage entraîne un renforcement de la défense des cellules T contre les tumeurs. Deux études importantes ont été présentées dans ce contexte lors du congrès ASCO 2013. L’une d’entre elles était une étude de phase I évaluant une combinaison de nivolumab, un anticorps anti-PD1, et d’ipilimumab dans le mélanome avancé [3]. “Les deux médicaments semblent bien se compléter. Un taux de réponse objective impressionnant de 53% a été observé sous la dose maximale tolérée (1 mg/kgKG de nivolumab, 3 mg/kgKG d’ipilimumab). Tous ces patients ont obtenu une réduction de la tumeur de ≥80%”, a expliqué le professeur Michielin. Les effets secondaires (généralement du prurit) ont également augmenté, mais ils n’étaient pas nouveaux et étaient bien gérables et réversibles dans le cadre des directives actuellement en vigueur. La cohorte fait donc l’objet de recherches plus approfondies. “Le nivolumab seul offre également une meilleure survie globale et agit plus rapidement que l’ipilimumab. Ici, c’est évidemment la dose qui compte”, explique le professeur Michielin. Un autre anticorps PD1, à savoir le pembrolizumab (anciennement MK-3475), a montré un très bon taux de réponse de 52% dans le mélanome avancé dans une cohorte utilisant la dose maximale de 10 mg/kgKG toutes les deux semaines [4]. “La réponse est très rapide et prononcée. La survie globale à 1 an semble également très bonne, plus ou moins indépendamment de la dose”, a déclaré le professeur Michielin.

Mises à jour sur les nouveaux médicaments

le vémurafénib (^Zelboraf®) : Prof. Reinhard Dummer, vice-président de la Commission européenne directeur de la clinique de dermatologie de l’hôpital universitaire de Zurich (USZ) et organisateur de l’événement, a fait une brève mise à jour sur le vémurafénib, un inhibiteur de la sérine-thréonine-kinase BRAF. Il s’agit du “plus ancien” des médicaments présentés ici et il reste le gold standard pour les mélanomes mutés BRAF. Une publication clé à cet égard est celle de Chapman et al. de 2011, qui a montré un avantage en termes de survie sans progression et de survie globale chez les patients atteints de mélanome avec mutation BRAF V600E non traités auparavant (par rapport à la dacarbazine) [5]. Un suivi prolongé de cette étude de phase III [6] a également confirmé l’efficacité sur la mutation BRAF V600K, plus rare. Dans l’ensemble, il est apparu clairement que le bénéfice persistait pour les deux types de mutations et qu’il était toujours significativement plus élevé par rapport à la dacarbazine.

Mirjana Maiwald de l’USZ a qualifié la “virothérapie oncolytique ” (VO) de méthode de traitement qui utilise le virus pour infecter et détruire les cellules cancéreuses de manière ciblée et efficace. Il faut à la fois contourner l’immunité de l’hôte et éviter d’endommager les tissus normaux. Des virus de l’herpès simplex, de la rougeole et des adénovirus génétiquement et biochimiquement modifiés pourraient être utilisés (par exemple le virus T-VEC, développé à partir du virus de l’herpès simplex 1). “Le mélanome est relativement sensible à la thérapie virale”, a expliqué le professeur Maiwald. Une étude randomisée de phase III sur le T-VEC (OPTIM), présentée à l’ASCO 2013, avait choisi comme critère d’évaluation principal le taux de réponse durable, qui a été significativement augmenté avec le T-VEC chez les patients atteints de mélanome avancé (par rapport au GM-CSF). Cependant, en ce qui concerne la survie globale, les études n’ont montré jusqu’à présent qu’une tendance statistique à la supériorité (par rapport au GM-CSF).

Dabrafenib (^Tafinlar®)/Trametinib : selon le Dr Simone Goldinger de l’USZ, plusieurs inhibiteurs de la MEK pour le traitement du mélanome sont actuellement dans le pipeline ou déjà autorisés (p. ex. le tramétinib), mais cela ne s’applique pas encore à la Suisse. Le fait que les inhibiteurs MEK semblent agir non seulement sur les mutations BRAF, mais aussi sur les mutations NRAS (par exemple, le binimetinib) est particulièrement prometteur.

Le dabrafenib est un inhibiteur puissant et sélectif de la kinase BRAF qui a démontré à plusieurs reprises son activité chez les adultes atteints de mélanome métastatique ou non résécable muté BRAF V600E (derniers résultats de BREAK-3). En association avec le trametinib, la survie sans progression s’est encore améliorée de manière significative par rapport à la monothérapie, comme l’a montré une étude de 2012 [7]. Parmi les effets secondaires, il convient de mentionner la pyrexie, qui était plus fréquente dans les groupes combinés. Conformément aux espoirs, le traitement combiné a également permis de réduire le nombre de tumeurs cutanées secondaires.

“Le principal problème des inhibiteurs de kinase est le développement de la résistance. Elle semble être le prix à payer pour obtenir une réponse et une rémission très rapides”, explique-t-elle.

Vismodegib (^Erivedge®) : Med. pract. Mirjam Nägeli de l’USZ a parlé du vismodegib, le premier inhibiteur oral approuvé de la voie de signalisation Hedgehog. Il se lie à la SMO (smoothened) et est autorisé en Suisse depuis l’année dernière dans le traitement du carcinome basocellulaire avancé (CBC). Une garantie de prise en charge des frais est obligatoire. Le vismodégib est également efficace dans le cas du CBC métastatique, une forme très rare qui provient généralement d’un CBC de grande taille au niveau de la tête ou du cou. “Dans tous les cas, l’indication doit être posée de manière interdisciplinaire dans un centre. L’information et l’accompagnement du patient sont essentiels”, explique le Dr Nägeli. “Les effets secondaires sont légers à modérés, mais très handicapants pour la qualité de vie (crampes musculaires, alopécie, altération du goût). Tous les patients subissent au moins un de ces effets secondaires. Ils sont réversibles à l’arrêt du médicament. Enfin, il faut toujours garder à l’esprit que le vismodégib est tératogène”.

Source : “Prise en charge interdisciplinaire des patients atteints de cancer de la peau. Hautkrebstherapie : Neue Medikamente für den Kliniker”, séminaire de formation continue à l’Hôpital universitaire de Zurich, 15 mai 2014, Zurich

Littérature :

1. Zhang L, et al : Cellules T intratumorales, récurrence, et survie dans le cancer épithélial de l’ovaire. N Engl J Med 2003 Jan 16 ; 348(3) : 203-213.
2. Hodi FS, et al : Amélioration de la survie avec l’ipilimumab chez les patients atteints de mélanome métastatique. N Engl J Med 2010 Aug 19 ; 363(8) : 711-723.
3. Wolchok JD, et al : Nivolumab plus ipilimumab dans le mélanome avancé. N Engl J Med 2013 ; 369 : 122-133.
4. Hamid O, et al : Sécurité et réponses tumorales avec le lambrolizumab (anti-PD-1) dans le mélanome. N Engl J Med 2013 ; 369 : 134-144.
5. Chapman PB, et al : Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011 Jun 30 ; 364(26) : 2507-2516.
6. McArthur GA, et al. : Sécurité et efficacité du vémurafénib dans le mélanome à mutation BRAF(V600E) et BRAF(V600K) positive (BRIM-3) : suivi étendu d’une étude de phase 3, randomisée, en ouvert. Lancet Oncol 2014 Mar ; 15(3) : 323-332.
7. Flaherty KT, et al : Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012 Nov ; 367(18) : 1694-1703.

DERMATOLOGIE PRATIQUE 2014 ; 24(4) : 34-34