Les tumeurs malignes de la tête et/ou du cou représentent toujours un défi pour les experts. L’immunothérapie permet désormais de traiter un grand nombre de cancers, mais le taux de réponse reste souvent insuffisant.és. C’est pourquoi des recherches intensives sont menées sur les modèles de pronostic et les biomarqueurs potentiels afin d’optimiser le résultat de la gestion du traitement.
Malgré les améliorations des options de traitement multimodal pour les patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC), le taux de survie ne s’est que peu amélioré au cours des dernières décennies. La faute au développement fréquent de récidives. La détection de l’ADN tumoral circulant acellulaire (ADNtc) après l’opération et pendant le suivi clinique a le potentiel d’identifier les patients présentant une maladie moléculaire résiduelle (MRD) ou un risque accru de rechute, qui pourraient alors bénéficier de stratégies de traitement personnalisées. Pour répondre à cette hypothèse, une étude de cohorte prospective a été menée pour examiner l’ADNct chez des patients atteints de HNSCC ayant reçu un traitement chirurgical primaire à visée curative [1]. Le RaDaR, un test personnalisé très sensible qui utilise le séquençage en profondeur de variants spécifiques de la tumeur, a été utilisé pour analyser des échantillons de plasma pré- et postopératoires en série afin de détecter des signes de maladie résiduelle moléculaire et de récidive. En outre, des échantillons de salive préopératoires ont été collectés pour détecter l’ADN tumoral dans la salive.
Jusqu’à présent, 236 échantillons de plasma longitudinaux provenant de 35 patients ont été analysés, en utilisant des panels personnalisés visant une médiane de 48 (20-60) variants somatiques. Les données préliminaires montrent que 94,28% de l’ADNct a été détecté dans les échantillons initiaux prélevés avant l’opération. Dans les échantillons prélevés après l’opération, l’ADNct a été détecté à des concentrations de seulement 0,0005% de fraction allélique variante (eVAF). L’analyse de survie a montré une différence significative dans le taux de récidive entre les patients qui ont été testés pour l’ADNc+ pendant le suivi (72,7%) et ceux qui étaient négatifs pour l’ADNc (0%). Dans tous les cas de récurrence clinique, l’ADNct a été détecté avant la progression de la maladie, avec un délai compris entre 56 et 265 jours. Les patients ont été suivis en vue d’une récidive clinique avec une durée médiane de suivi de 9,5 mois, mais une période de suivi plus longue est nécessaire pour les patients présentant un risque accru de récidive.
La détection d’une maladie résiduelle à l’aide de l’ADNc est associée à une moins bonne survie sans progression et à une détection beaucoup plus précoce de la maladie avant une rechute clinique. L’introduction d’un test ADNc très sensible comme RaDaR dans la pratique clinique a le potentiel de développer des stratégies de traitement personnalisées pour les maladies moléculaires résiduelles et les récidives chez les patients atteints de HNSCC. A l’avenir, l’analyse de l’ADNc suivie d’un traitement guidé par l’ADNc pourrait réduire la morbidité des patients atteints de HNSCC.
Quatre facteurs pronostiques pour le RM SCCHN
Mais qu’en est-il des facteurs pronostiques dans le traitement de première ligne du carcinome épidermoïde récidivant ou métastatique de la tête et du cou (RM SCCHN) ? L’étude s’est basée sur un grand ensemble de données de 403 patients d’une étude randomisée de phase III achevée sur la chimiothérapie à base de platine avec ou sans bevacizumab [2]. Les caractéristiques cliniques et tumorales ont été étudiées à l’aide de modèles d’aléa proportionnel de Cox. Les variables qui étaient significatives à un niveau ≤0,10 dans l’étude univariée ont été incluses dans un modèle multivariable et une sélection inverse a été effectuée. Le modèle multivariable final a ensuite été appliqué séparément aux deux bras de traitement. Les variables pour lesquelles le rapport de risque (HR) au sein d’un bras différait de plus de 10% de celui de l’ensemble de la cohorte ont été retirées du modèle de cohorte final.
L’OS médian dans l’ensemble de la cohorte étudiée était de 11,8 mois. En utilisant les quatre facteurs pronostiques indépendants identifiés dans le modèle multivariable, un modèle de score pronostique pour la SG a été créé : Statut de performance ECOG (1 vs. 0), radiothérapie antérieure, région primaire (non-oropharynx vs. oropharynx) et maladie métastatique des os ou du foie (vs. autres sites/pas de métastases). Le score pronostique a été dichotomisé (0-2 et >2). Les patients présentant 0-2 facteurs de risque (n = 249) ont eu une SG médiane de 15,2 mois, tandis que les patients présentant plus de deux facteurs de risque (n = 154) ont eu une SG médiane de 7,6 mois. Le nouveau modèle proposé comprend donc quatre facteurs pronostiques pour la SG (statut de performance, localisation primaire, irradiation antérieure, présence de métastases osseuses/ hépatiques) dans le traitement de première ligne du RM SCCHN.
De nouveaux biomarqueurs pour un meilleur résultat
Les faibles taux de réponse des HNSCC traités par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICB) entraînent un besoin urgent de biomarqueurs robustes et validés cliniquement, capables de prédire la réponse aux ICB. La kératine de stress 17 (K17) est un marqueur pronostique connu dans différents types de cancer, y compris le HNSCC. Cependant, sa valeur prédictive pour la réponse à l’ICB n’a pas encore été étudiée. Des études précliniques indiquent que le K17 supprime la signalisation par chimiokine CXCL9/CXCL10 médiée par les macrophages, qui attire les cellules T CD8+ activées dans la tumeur. En outre, la désactivation de K17 entraîne une restauration de la réponse à l’ICB dans un modèle de souris HNSCC. Une analyse rétrospective a inclus 26 patients atteints de HNSCC ayant reçu au moins un cycle de pembrolizumab [3]. Avant le traitement, des échantillons archivés, fixés dans du formol et inclus dans de la paraffine, ont été colorés par immunohistochimie avec un anticorps monoclonal K17. Les résultats cliniques ont été évalués par l’investigateur chez tous les patients présentant au moins un scanner après le traitement ou des signes de progression clinique après le début du traitement. Sur la base d’un examen anatomopathologique indépendant, les cas ont été classés dans les catégories “K17 élevé” et “K17 faible”, sur la base d’une valeur de cut-off de >5% de forte intensité de coloration cytoplasmique des cellules tumorales dans la composante invasive du carcinome.
Les 26 patients inclus dans cette étude étaient à 85% des hommes, âgés en médiane de 60,5 ans, 74% avaient un statut de performance ECOG <2, et 80% avaient reçu une chimiothérapie auparavant. La localisation primaire comprenait la cavité buccale (54%), l’oropharynx (23%), le larynx (4%) ou autre (19%). Dix-sept tumeurs (65%) présentaient une expression élevée de K17 et 9 tumeurs (35%) une faible expression de K17. Six patients (23%, tous avec une faible expression de K17) ont obtenu un bénéfice clinique, tandis que la maladie a progressé chez 20 patients (77%, 17 avec une forte expression de K17 et 2 avec une faible expression). Une expression élevée de K17 était associée à une absence de bénéfice clinique, à un délai plus court avant l’échec du traitement, à une survie sans progression et à une survie globale. Les résultats indiquent que l’expression de K17 peut prédire les bénéfices cliniques de l’ICB chez les patients atteints de HNSCC, ce qui soutient des études de validation supplémentaires.
L’immunothérapie (ITx) est devenue la norme dans le traitement des RM HNSCC. Cependant, le taux de réponse est limité à 13-18% des patients, ce qui souligne la nécessité d’identifier les mécanismes responsables de la réponse ou de la résistance. Une étude visait à découvrir de nouveaux biomarqueurs pour les résultats ITx dans les RM HNSCC à l’aide de la technologie Digital Spatial Profiling (DSP) [4]. Pour ce faire, des échantillons de biopsie antérieurs au traitement de 50 patients RM HNSCC traités par ITx ont été prélevés et créés sous la forme d’un microréseau de tissus (YTMA496). Les cas ont été soumis à une DSP avec le Human Immuno-Oncology Protein Panel, qui comprend 71 anticorps primaires marqués avec des oligonucléotides photoclivables utilisés pour quantifier les protéines cibles dans quatre compartiments différents définis au niveau moléculaire : Tumeur (CK+), leucocytes (CD45+), macrophages (CD68+) et stroma immunitaire (CD45+/CD68+). Tous les marqueurs ont été évalués à l’aide d’un modèle de régression de Cox univarié pour déterminer leur association avec la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS). Les marqueurs significatifs ont été validés par une autre méthode d’immunofluorescence quantitative et dans une cohorte de validation indépendante de 29 cas de RM HNSCC traités par ITx (YTMA523).
L’analyse univariée des données DSP a révélé des taux élevés de bêta2-microglobuline (B2M), de LAG-3, de CD25 et de 4-1BB dans la tumeur, des taux élevés de B2M, de CD45 et de CD4 dans le stroma et de faibles taux de fibronectine dans le compartiment des macrophages en tant que marqueurs associés à une amélioration de la SSP. Des taux élevés de B2M et de CD25 dans la tumeur et de CD11c dans le stroma ont également été corrélés à un OS prolongé. En ce qui concerne B2M, les cas situés dans le tertile supérieur d’expression de B2M dans la tumeur étaient associés à une amélioration de la PFS et de l’OS. Les résultats ont été répétés dans la cohorte de validation pour la PFS et ont montré une tendance similaire pour l’OS. Les tumeurs B2M-high présentaient également un enrichissement significatif en marqueurs de cellules immunitaires (CD3, CD4, CD8, CD11c, CD68 et CD163) et une expression accrue de points de contrôle immunitaires (PD-L1, ICOS, TIM-3, LAG-3, IDO1, B7-H3), en particulier dans le compartiment tumoral.
L’étude suggère qu’une présentation antigénique intacte et hautement fonctionnelle, maintenue par une expression élevée de B2M dans la tumeur, apporte un avantage de survie chez les patients RM HNSCC traités par ITx, cet effet étant dû à une immunogénicité intra-tumorale accrue.
Congrès : ASCO Annual Meeting
Littérature :
- Flach S, Howarth K, Hackinger S, et al : Liquid Biopsy for Minimal Residual Disease Detection in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (LIONESS) : Une analyse personnalisée de l’ADN tumoral sans cellules pour les patients atteints de HNSCC. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16 ; abstr 6017)
- Agiris A, Flamand Y, Savvides P, et al : Un nouveau modèle pronostique chez les patients atteints de cancer de la tête et du cou récurrent ou métastatique traités par chimiothérapie : une analyse de ECOG-ACRIN E1305. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16 ; abstr 6026)
- Lozar T, Fitzpatrick M, Wang W, et al : Stress keratin 17 as a novel biomarker of response in immune checkpoint blocked-treated head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16 ; abstr 3117)
- Gavrielatou N, Vathiotis I, Aung TN, et al : Digital spatial profiling to uncover biomarkers of immunotherapy outcomes in head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16 ; abstr 6050)
InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2022 ; 10(3) : 24-25
