Alors que les immunothérapies progressent rapidement pour d’autres entités, elles en sont encore à leurs balbutiements pour les tumeurs du SNC. Cela s’explique notamment par le fait que est souvent peu immunogène. Néanmoins, les thérapies à base d’anticorps, les vaccins et les cellules CAR-T pourraient également gagner en importance dans les gliomes au cours des prochaines années.
Le pronostic du glioblastome est extrêmement défavorable, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 5%. De nouvelles possibilités thérapeutiques sont donc nécessaires de toute urgence et font l’objet de recherches intensives. Lors du congrès Immuno-Oncology de l’European Society for Medical Oncology (ESMO), des experts allemands et suisses ont présenté des approches immunothérapeutiques innovantes qui font actuellement l’objet de toutes les attentions. Outre la barrière hémato-encéphalique qui doit être franchie, la prise fréquente de stéroïdes par les personnes atteintes et la faible immunogénicité des tumeurs posent également problème – les glioblastomes sont considérés comme “froids” sur le plan immunologique. En outre, ils présentent une grande hétérogénéité intra- et interindividuelle, ont un microenvironnement immunosuppresseur et ont tendance à perdre des antigènes vulnérables au cours du traitement. Et ces antigènes vulnérables sont rares dès le départ. Néanmoins, il existe de plus en plus d’approches thérapeutiques basées sur des anticorps spécifiques, des cellules chimériques antigènes-récepteurs (CAR)-T et des vaccins – qui pourraient à l’avenir compléter le standard de soins actuel composé de la chirurgie, de la radiochimiothérapie au temozolomide et éventuellement de l’électrostimulation au moyen de champs de thérapie tumorale (TTF).
Des thérapies à base d’anticorps dans le pipeline
Si les conjugués anticorps-médicament classiques n’ont pas encore permis d’obtenir un avantage de survie dans le glioblastome lors des études de phase III, le couplage d’anticorps avec des agents qui stimulent la réponse immunitaire ou des agents qui contrecarrent le microenvironnement immunosuppresseur de la tumeur pourrait être prometteur. C’est ce qu’a expliqué le professeur Patrick Roth, coordinateur du centre des tumeurs cérébrales au Comprehensive Cancer Center de Zurich, dans son exposé.
Ces dernières années, le mafodotin (ABT-414), un anticorps conjugué à l’EGFR, s’est distingué dans la recherche sur le glioblastome et a atteint la dernière phase du développement clinique. Cependant, les résultats sont décevants. Alors que l’anticorps couplé à la monométhylauristatine F (MMAF), un poison du fuseau, a encore convaincu dans une étude randomisée contrôlée de phase II, l’étude de phase III Intellance 1, qui évaluait l’ajout du mafodotin depatuxizumab au traitement standard du glioblastome nouvellement diagnostiqué, a dû être interrompue faute d’avantage en termes de survie. Auparavant, l’étude EORTC 1410 avait montré un avantage de survie globale dans le glioblastome récidivant avec surexpression de l’EGFR sous traitement par depatuxizumab mafodotin + temozolomide par rapport au traitement par temozolomide ou lomustine seul (HR 0,68, intervalle de confiance à 95% 0,48-0,95, p=0,024), mais dans une population d’étude fortement présélectionnée [1].
Une autre approche basée sur les anticorps est actuellement à l’étude : l’association d’anticorps ciblés avec des agents qui agissent directement sur l’environnement immunologique de la tumeur. D’une part, le bintrafusp alfa (M7824) est en cours de développement clinique et, d’autre part, l’accent est mis sur les “immunocytokines” – des anticorps spécifiques couplés à des cytokines pro-inflammatoires. Alors que ces derniers visent à rendre les tumeurs immunologiquement “froides” “chaudes” grâce à ces cytokines, l’objectif de la bintrafusp alfa est d’atténuer l’effet immunosuppresseur du cancer. Il s’agit de l’association d’un anticorps dirigé contre PD-L1 et d’un piège àTGF (Transforming Growth Factor) β.
Celle-ci pourrait renforcer l’effet modeste des inhibiteurs de points de contrôle dans le glioblastome, espère-t-on. Le TGF-β est l’une des cytokines immunosuppressives les plus puissantes, sécrétée en grande quantité par les cellules de gliome. Si celui-ci est intercepté, l’immunogénicité de la tumeur pourrait être augmentée. Les premières données précliniques sur le bintrafusp alfa en combinaison avec la radiothérapie ont été publiées récemment [2]. Ceux-ci ont montré une augmentation de la survie des souris et un effet synergique avec la radiothérapie. Les premières données cliniques sur le glioblastome récidivant étaient toutefois moins prometteuses, notamment en raison de signaux de sécurité défavorables [3].
L’immunocytokine L19-TNF fait également l’objet d’essais cliniques précoces. L’anticorps L19 est dirigé contre l’antigène EDB, qui est presque exclusivement exprimé dans l’environnement tumoral, et couplé à la cytokine pro-inflammatoire TNF-α. Les développeurs espèrent ainsi obtenir un double effet via deux mécanismes : la nécrose directe de la tumeur par le TNF-α et l’activation du système immunitaire. Dans les études précliniques chez la souris, une activité synergique a été observée avec le témozolomide et la lomustine, mais aucun bénéfice n’a été observé en cas d’administration supplémentaire avec des inhibiteurs de points de contrôle. Selon le professeur Roth, le recrutement pour la première étude clinique GLIOMOON a été récemment achevé. Celle-ci étudie la monothérapie par L19-TNF dans le glioblastome récidivant. Deux autres études sont prévues pour tester le L19-TNF en première ligne de traitement en plus du traitement standard (GLIOSUN) et en association avec la lomustine en situation de récidive (GLIOSTAR). Les premières données recueillies chez l’homme montrent une modification radiologique de la tumeur relativement peu de temps après l’administration de la nouvelle substance active, ainsi qu’une diminution de la perfusion tumorale [4].
Stratégies de vaccination contre les gliomes
Il n’y a pas que des approches basées sur des anticorps dans le pipeline d’immunothérapie des gliomes, mais aussi sur des stratégies de vaccination. Michael Platten, directeur de la clinique neurologique de l’hôpital universitaire de Mannheim, lors du congrès Immuno-Oncology . Il existe à cet égard de nombreuses cibles, dont les antigènes WT-1, Survivin et Sox2. Tous les efforts de vaccination contre les gliomes ont pour but de déclencher une réponse suffisante des cellules T afin de rendre la tumeur reconnaissable par le système immunitaire et de la détruire par la suite. Selon le professeur Platten, le développement sous-clonal des gliomes – c’est-à-dire la mutation rapide sous chimiothérapie, qui ne se produit toutefois que dans les sous-clones – est important à cet égard. Celle-ci entraînerait une forte hétérogénéité intratumorale et, entre autres, une forte résistance aux inhibiteurs de points de contrôle. C’est pourquoi il est particulièrement prometteur de cibler les néoantigènes clonaux des mutations du driver, comme IDH1 et H3.3. En effet, celles-ci se trouvent à l’origine du développement de la tumeur. Même si la tumeur évolue de manière sous-clonale, un agent ciblant IDH1 ou H3.3 s’attaque à la racine, car ces mutations sont présentes dans tous les sous-clones.
Dans sa présentation, le professeur Platten a présenté quelques études sur des vaccins ciblant IDH1 et H3.3. Par exemple, dans l’étude multicentrique de phase I NOA16 sur les gliomes anaplasiques/degré IV à IDH muté, huit vaccins dirigés contre IDH1 ont été administrés après un traitement de première ligne [5]. Chez la plupart des patients, une réponse des cellules T ainsi qu’une réponse des anticorps ont pu être mises en évidence par la suite. Le taux de PFS à 3 ans était de 63%, le taux d’OS à 3 ans de 84%, d’autres analyses suivront [6]. Particulièrement passionnant et suscitant un discret espoir : la réponse immunitaire spécifique était en corrélation avec le pronostic. Actuellement, on étudie également si l’ajout d’un inhibiteur de point de contrôle apporte un bénéfice supplémentaire en cas de récidive. Comme les vaccins contre IDH1, d’autres vaccins sont en cours d’essais cliniques précoces.
Et qu’en est-il des thérapies cellulaires ?
Avec le succès des cellules CAR-T, notamment dans les hémopathies malignes, on peut se demander si elles pourraient également être utiles dans les glioblastomes. Jusqu’à présent, seules les préparations ciblant CD-19 ont été approuvées, mais la recherche sur les thérapies cellulaires ciblant d’autres points d’attaque bat son plein, y compris dans le cas du glioblastome. La toxicité non négligeable et la perte fréquente d’antigènes au cours du traitement constituent des défis particuliers. Le professeur Denis Migliorini des Hôpitaux universitaires de Genève a présenté au congrès quelques cibles qui font actuellement l’objet d’une attention particulière : ILI3Rα2, HER2, EGFRvIII, CSPG4 et autres. Certaines réussites d’études antérieures ont également été évoquées. Par exemple, les CAR-T cells dirigées contre HER2 ont montré un bénéfice clinique chez 8/17 patients et une réponse complète a été obtenue chez un patient atteint de glioblastome multifocal grâce aux CAR-T cells dirigées contre ILI3Rα2 [7]. Mais malheureusement, dans la plupart des cas, les tumeurs s’échappent, ce qui rend de nouvelles stratégies urgentes.
Les thérapies multivalentes à base de cellules CAR-T constituent une nouvelle stratégie de ce type. L’idée est d’attaquer plusieurs structures cibles dans le cadre du traitement, notamment pour éviter un échappement immunitaire. D’une part, il est possible de perfuser en parallèle des cellules CAR-T modifiées différemment et, d’autre part, il est possible de produire des cellules CAR-T qui expriment des récepteurs antigéniques multiples ou combinés. Ces approches innovantes pourraient aussi potentiellement permettre de personnaliser le traitement en adaptant les cellules perfusées au profil antigénique du patient. Ces approches, qui font l’objet de recherches à Genève, relèvent pour l’instant de la musique d’avenir, mais pourraient permettre dans quelques années de prendre en compte l’hétérogénéité tumorale du glioblastome dans le traitement.
En conclusion, la mise en œuvre clinique de traitements immunothérapeutiques du glioblastome semble encore lointaine – et pourtant, c’est une lueur d’espoir non négligeable à l’horizon de cette grave maladie.
Source : Session “New indications in CNS tumours” dans le cadre du congrès European Society for Medical Oncology (ESMO) Immuno-Oncology, 8.12.2021, réalisation virtuelle.
Littérature :
- Van Den Bent M, et al : INTELLANCE 2/EORTC 1410 étude randomisée de phase II du Depatux-M seul et avec le temozolomide vs temozolomide ou lomustine dans le glioblastome amplifié par l’EGFR récurrent. Neuro Oncol 2020 ; 22(5) : 684-693.
- Lan Y, et al : Ciblage simultané du TGF-β/PD-L1 synergique avec la radiothérapie en reprogrammant le microenvironnement tumoral pour surmonter l’invasion immunitaire. Cancer Cell 2021 ; 39(10) : 1388-403.e10.
- Khasraw M, et al. : Bintrafusp alfa (M7824), a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PD-L1 : results from a phase I expansion cohort in patients with recurrent glioblastoma. Neurooncol Adv 2021 ; 3(1).
- Weiss T, et al : Les immunocytokines sont une approche immunothérapeutique prometteuse contre le glioblastome. Sci Transl Med 2020 ; 12(564).
- Platten M, Bunse L, Wick W : Cibles émergentes pour la vaccination anticancéreuse : IDH. ESMO Open 2021 ; 6(4) : 100214.
- Platten M, et al : A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma. Nature 2021 ; 592(7854) : 463-468.
- Maggs L, et al : Immunothérapie à base de cellules CAR T pour le traitement du glioblastome. Front Neurosci 2021 ; 15 : 662064.
InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2022 ; 10(1) : 22-23
