Les récepteurs du facteur de croissance épidermique se trouvent dans la peau et les glandes sébacées, la tyrosine kinase (TK) dans la peau kératinisée, les muqueuses et les cheveux et sont donc également la cible des agents oncologiques (TKI) inhibiteurs de l’EGFR et de la TK. La majorité des patients sous TKI souffrent donc d’effets secondaires au niveau de la peau et des cheveux ; les changements peuvent être si radicaux qu’ils conduisent à l’arrêt ou à la suspension du précieux traitement. Une meilleure connaissance de ces médicaments, la formation des professionnels de l’oncologie et des dermatologues, la prophylaxie et l’éducation des patients permettraient d’y remédier et d’améliorer l’acceptation et les résultats thérapeutiques.
L’arrivée de nouveaux médicaments oncologiques qui bloquent de manière ciblée des marqueurs, des récepteurs et des signaux a déjà eu lieu depuis longtemps. Depuis les années 1990 environ, on sait que les tyrosine kinases (TK) dérégulées jouent souvent un rôle clé dans le développement des maladies tumorales. Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et les inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) jouent donc un rôle de plus en plus important dans le traitement des tumeurs. Le remplacement ou l’ajout de ces nouvelles substances aux médicaments chimiothérapeutiques toxiques est très efficace, mais, en ce qui concerne la peau, il a également de nombreux effets secondaires. Les récepteurs du facteur de croissance épidermique se trouvent dans la peau et les glandes sébacées, la tyrosine kinase dans la peau kératinisée, les cellules pigmentées, les muqueuses et les cheveux ; ils sont donc également la cible des agents oncologiques inhibiteurs de l’EGFR et des TK.
Les ITK constituent un groupe très hétérogène et présentent parfois une inhibition sur diverses TK, appelées “inhibiteurs multiples de tyrosine kinase”. Chaque ITK a son propre spectre d’effets secondaires. Avoir des domaines d’application ou une autorisation
- Sunitinib pour le carcinome des cellules rénales et les GIST
- Sorafenib pour le carcinome des cellules rénales et hépatiques
- Imatinib pour la leucémie myéloïde chronique, les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), la leucémie lymphoïde aiguë BCR-ABL-positive, etc.
- Lapatinib pour le carcinome mammaire HER2-positif
- L’erlotinib pour le cancer bronchique non à petites cellules et le cancer du pancréas
- Le gefitinib pour le cancer bronchique non à petites cellules avec mutations activatrices de l’EGFR
- Le pazopanib pour le carcinome des cellules rénales et les sarcomes
- Nilotinib, Dasitinib (et BCR-SBL pos. ALL), Bosutinib, Ponatinib pour la leucémie myéloïde chronique
- le gefitinib et le critozinib pour le cancer bronchique non à petites cellules (gefitinib : avec mutations activatrices de l’EGFR, critozinib : TU ALK-positif).
Les préparations qui présentent le plus souvent des effets secondaires cutanés sont énumérées ci-dessous.
Sunitinib (Sutent®) : L’effet le plus fréquent sur la peau est l’apparition d’une réaction des mains et des pieds (fig. 1), qui survient déjà après 5 à 42 jours et chez près de 50% des personnes traitées (tab. 1).
La mucosite est le deuxième effet secondaire le plus fréquent, et il y a souvent un gonflement du visage entre la 1ère et la 18ème semaine. Une coloration jaunâtre et des troubles de la pigmentation des cheveux sont observés en particulier avec le sunitinib. Dans ce cas, on observe ce que l’on appelle des cheveux de tigre, car les cheveux se dépigmentent pendant les cycles de traitement et produisent à nouveau une couleur normale pendant les pauses thérapeutiques, ce qui entraîne un motif de rayures caractéristique. Des saignements d’échardes et une dystrophie des ongles (Fig. 2), un eczéma papuleux sur le tronc et une perte de cheveux sont constatés chez environ 10% des patients. Les phénomènes sont la perte de lentigines et de kératoses séborrhéiques, qui expriment également fortement TK.
Sorafenib (Nexavar®) : Ici aussi, les callosités douloureuses et inflammatoires sont les plaintes les plus fréquentes chez la moitié des patients. Un tiers d’entre eux présentent un effluvium diffus qui peut persister jusqu’à la 16e semaine , un quart d’entre eux présentent une éruption cutanée sur le corps (fig. 3) ou une inflammation de la cavité buccale (tab. 2). La xérose cutanée et l’eczéma semblent plus fréquents que sous sunitinib.
l’imatinib (Glivec®) : L’effet secondaire le plus fréquent sur la peau est l’œdème orbital, qui apparaît relativement tôt et persiste souvent pendant toute la durée du traitement (fig. 4). Après cinq à six semaines déjà, ils commencent à se manifester, parfois assez violemment, par un érythème et une desquamation, un tableau qui ressemble à une allergie de contact. Heureusement, les œdèmes ne sont que peu présents par la suite, mais ils représentent un changement d’apparence difficile à accepter pour les personnes concernées. Sur le plan thérapeutique, des stéroïdes locaux de faible intensité et des compresses rafraîchissantes d’Aqua d’Alibour peuvent être utiles au stade aigu. L’eczéma xérotique, parfois généralisé, qui apparaît après huit semaines est également très fréquent (env. 65%) (tab. 3, fig. 5) et nécessite souvent un traitement dermatologique. Les démangeaisons sont également un effet secondaire souvent observé lors du traitement par imatinib. La rareté est une éruption, le pityriasis rosea.
Les changements et leur traitement en détail
Karératose palmo-plantaire : la réaction des mains et des pieds est très fréquente avec les ITK, en particulier avec le sorafenib et le sunitinib, et constitue l’un des problèmes les plus saillants sur la peau. On a d’abord fait l’analogie avec le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire induit par les agents chimiothérapeutiques ; mais il s’agit en fait d’une nouvelle entité qui s’accompagne de callosités au niveau des zones de pression des palmes et des plantes, de douleurs et d’érythème. Les lésions toxiques de la peau qui se produisent sous les médicaments de chimiothérapie – nécroses de cellules uniques dans l’épiderme – répondent aux antioxydants. En revanche, les réactions des mains et des pieds sous ITK sont d’origine inflammatoire et constituent une tentative excessive de la peau de se réparer.
Le traitement prévoit de minimiser les hyperkératoses et de garder la peau douce. Ceci est obtenu par l’utilisation de produits externes avec une teneur en salicyl ou en urée ≥5%, même à titre prophylactique. Pour lutter contre l’inflammation, des pommades stéroïdiennes plus élevées, telles que la mométasone ou le diproprionate de clobétasol, qui peuvent être appliquées quotidiennement au niveau palmo-plantaire, sont efficaces.
Eczéma : les patients sous TKI et inhibition de l’EGFR connaissent un changement fondamental de l’état de leur peau vers la xérose et la sensibilité à l’eczéma. Il n’est pas rare, surtout sous imatinib, que des eczémas érosifs se développent et puissent parfois se généraliser. Une hydratation régulière de la peau avec des pommades relipidantes est donc préconisée dès le début du traitement. En cas de xérose et de peau eczémateuse, il convient d’augmenter la teneur en lipides des soins topiques, éventuellement en ajoutant des antiseptiques tels que le triclosan 0,5% à 2% et/ou de l’acide lactique, de l’urée ou de la glycérine favorisant la barrière. Un traitement avec des crèmes stéroïdes 1×/jour, puis deux fois par semaine par intervalles, est nécessaire au stade aigu.
Folliculite : les modifications folliculaires sévères du visage et du tronc sont très bien connues avec les inhibiteurs de l’EGFR. Bien que beaucoup plus rares, ils sont régulièrement observés chez les patients traités par ITK. En plus d’éviter la chaleur et l’exposition aux UV, le traitement par stéroïdes topiques de niveau moyen à élevé est une bonne solution. Cela bien que les changements puissent ressembler fortement à de l’acné et que les stéroïdes sur le visage ne doivent généralement être utilisés qu’avec beaucoup de prudence. Le traitement supplémentaire par le pimécrolimus à base de crème épargnant les stéroïdes est possible et le traitement interne par tétracyclines comme la minocycline 2 × 50 mg/j est probablement efficace grâce aux propriétés anti-inflammatoires de ces médicaments.
Cheveux : L’effluvium diffus est surtout observé avec le sorafénib. En théorie, il serait utile d’éviter la chaleur et le soleil, car l’augmentation de la circulation dans le cuir chevelu permet aux ITK d’identifier les racines des cheveux comme une (mauvaise) cible. Il semble toutefois que la perte de cheveux soit d’une durée limitée. Il n’existe actuellement aucun traitement basé sur des preuves.
Autres effets secondaires : Globalement, les troubles des ongles, des muqueuses et de la pigmentation de la peau sont fréquents. S’il est difficile de prévenir l’apparition d’un teint jaunâtre sous sunitinib ou la dépigmentation d’une peau plus foncée, il est utile de couper les ongles et de prévenir les traumatismes. Des stéroïdes topiques sous forme liquide peuvent être utilisés pour lutter contre la dystrophie des ongles, qui est également une conséquence de l’augmentation de la détection du signal par les ITK et de l’inflammation qui en résulte. Pour les muqueuses, des mesures d’accompagnement telles que le rinçage avec des antiseptiques comme la chlorhexidine sont une aide contre les surinfections, l’application de pommade au tacrolimus pourrait constituer un traitement efficace. Bien qu’il existe une vaste expérience pour la plupart des thérapies proposées, il n’y a pas d’études pour lesquelles un rattrapage urgent est nécessaire.
Prophylaxie
La prophylaxie comprend une protection contre les UV en cas de sensibilité accrue de la peau aux rayons du soleil. La protection mécanique des mains et des pieds contre les blessures et les troubles de la cicatrisation et les risques d’infection qui en résultent en fait partie, tout comme le port de chaussures souples et le soin régulier des mains et des pieds avec des crèmes contenant de l’urée pour prévenir la formation de callosités douloureuses. Les activités à forte friction au travail, à la maison et au jardin doivent être réduites au minimum pendant les cycles de traitement et des gants doivent être portés. Comme pour la prévention du pied diabétique, il faut éviter les points de pression dans les chaussures. Mais le reste du tégument a également besoin d’un regraissage régulier, car la peau devient de plus en plus xérotique, souvent de manière irréversible, au fur et à mesure que le traitement par ITK se poursuit. Les ongles doivent être coupés court.
Conclusion
La majorité des patients traités par ITK souffrent d’effets secondaires au niveau de la peau et des cheveux ; les changements peuvent être si radicaux qu’ils conduisent à l’arrêt ou à la suspension du précieux traitement. Une meilleure connaissance de ces nouveaux médicaments, la formation des professionnels de l’oncologie et des dermatologues permettraient d’y remédier. La prophylaxie et l’information du patient jouent ici un rôle décisif ; elles font en même temps la promotion de l’acceptation du traitement et du succès de la thérapie oncologique.
Bibliographie chez l’auteur
Dr. med. Mark David Anliker
InFo Oncologie & Hématologie 2014 ; 2(1) : 16-20
