Des études apportent des éclaircissements sur deux sujets controversés

Après une tentative infructueuse il y a plusieurs années, les Allemands montrent pour la première fois avec TIM-HF2 un avantage de survie grâce à la télésurveillance dans l’insuffisance cardiaque. Et : Perdre du poids en toute sécurité – la lorcasérine convainc également sur le plan cardiovasculaire dans CAMELLIA-TIMI-61.

La télésurveillance de l’insuffisance cardiaque et les médicaments amaigrissants n’ont pas connu une période de prospérité : dans ces deux domaines, les chercheurs ont longtemps dû se battre contre des résultats d’études insatisfaisants ou incertains et contre les critiques de la communauté scientifique.

Pour la première fois, on dispose de données solides sur la sécurité cardiovasculaire (à long terme) d’un coupe-faim, à savoir la lorcasérine. Il s’agit d’un agoniste sélectif des récepteurs de la sérotonine 2C, qui a un effet modérateur sur l’appétit. Certes, dès 2012, la FDA avait jugé les données suffisantes pour autoriser le médicament dans la prise en charge à long terme des patients en surpoids ou obèses avec un IMC ≥30 ou ≥27 kg/m2 en présence d’au moins une comorbidité telle que l’hypertension, le diabète de type 2, etc. En complément d’une activité physique et d’un changement de régime alimentaire. Des doutes subsistent cependant quant à la sécurité cardiovasculaire et métabolique à long terme – outre des signaux de laboratoire peu clairs concernant un risque potentiel de tumeur et d’éventuels effets secondaires psychiques, c’est l’une des raisons de l’évaluation intermédiaire critique du comité d’experts de l’EMA, qui a finalement conduit au retrait de la demande d’autorisation de mise sur le marché par le fabricant en Europe. En Suisse, où la substance est produite, la lorcasérine n’est pas (encore) autorisée non plus.

Au cours des années précédentes, plusieurs fabricants avaient déjà lancé des produits similaires. Compte tenu de l’augmentation des taux d’obésité dans le monde, le potentiel de ces médicaments a été considéré très tôt comme énorme. Toutefois, l’indication s’est avérée difficile. Comme il existe des alternatives bien documentées, en particulier des mesures de style de vie telles que l’exercice physique, les conseils/changements alimentaires, le soutien psychologique, la modification du comportement, la chirurgie bariatrique, etc. Les bénéfices devaient clairement dépasser les effets secondaires (potentiels). Et cela devait d’abord être prouvé dans des essais contrôlés randomisés. Certains ont échoué avant même l’autorisation de mise sur le marché, d’autres après, soit en raison de problèmes de sécurité de nature cardiovasculaire ou neuropsychiatrique [2–4], soit en raison de mécanismes d’action mal acceptés qui ont empêché une commercialisation rentable.

Les effets secondaires observés étaient variés : de l’hypertension pulmonaire, des augmentations de la fréquence cardiaque et des problèmes de valves cardiaques à des taux accrus de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux, en passant par des complications psychologiques graves et des actes suicidaires. A cela s’ajoutent deux autres problèmes : dès que le médicament est arrêté, le poids risque de remonter (l’effet yo-yo classique). Un “ensemble de mesures” Lifeystyle solide est donc une valeur nettement plus sûre. En outre, la plupart des produits développés ces dernières années ne disposent pas de données fiables à long terme qui permettraient de répondre aux préoccupations en matière de sécurité concernant les effets cachés à long terme. Si elles étaient rendues publiques, elles étaient généralement négatives. Il était également difficile de se référer à d’autres représentants, soit parce qu’ils ont été retirés du marché très tôt, soit parce qu’il s’agissait de voies d’action différentes. Le marché est donc resté difficile (en particulier dans ce pays).

Aux yeux des autorités de réglementation, il a toujours été essentiel que la sélection des patients fonctionne. Les médicaments ne pouvaient être distribués qu’à des personnes dont les risques pour la santé (par ex. en raison d’un surpoids prononcé et de programmes de mode de vie mal adaptés) étaient si importants que la balance penchait clairement du côté des dommages sans soutien médicamenteux. Il suffisait donc d’un faible bénéfice (supplémentaire) des substances pour obtenir un bilan positif. Néanmoins, leur utilisation ne s’est pas faite sans hésitation. Enfin, certaines questions relatives à la sécurité (cardiovasculaire) à long terme restaient également ouvertes pour les médicaments autorisés dans certains pays dans cette indication, à savoir l’orlistat (disponible en Suisse), le liraglutide (également : Saxenda®), la naltrexone/bupropion ou justement la lorcasérine – du moins en ce qui concerne l’indication “obésité/surpoids”. Cette dernière substance a maintenant le potentiel de changer cet état de fait.

Plus de 10 000 patients étudiés

La “réhabilitation” d’un médicament amaigrissant sur le plan cardiovasculaire a eu lieu lors du congrès de l’ESC de cette année, lorsque les résultats de l’étude CAMELLIA-TIMI-61, publiée parallèlement dans le NEJM [5], ont été présentés. La FDA avait alors exigé que la lorcasérine soit soumise à des tests cardiovasculaires en raison de ses similitudes structurelles avec la (dex-)fenfluramine, qui a été retirée du marché (tous les médicaments amaigrissants doivent désormais en apporter la preuve). Les 12 000 patients randomisés obèses ou en surpoids (ces derniers présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse existante ou de multiples facteurs de risque) ont reçu soit de la lorcasérine, soit un placebo. En général, la charge des comorbidités était élevée, plus de la moitié des patients souffrant de diabète, environ 90% souffrant d’hyperlipidémie et d’hypertension. La non-infériorité du critère principal de sécurité, à savoir le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral, a déjà été évaluée dans une analyse intermédiaire. Ceci afin d’exclure que la substance active dépassait la limite d’un hazard ratio supérieur à 1,4. Si la non-infériorité était avérée, on passait au critère d’efficacité qui devait démontrer, jusqu’à la fin de l’étude, une supériorité dans les événements cardiovasculaires graves mentionnés, plus l’insuffisance cardiaque, les hospitalisations pour angor instable ou les revascularisations coronariennes.

En effet, sur le critère de sécurité, 2,0% contre 2,1% d’événements par an (verum contre placebo) ont été enregistrés au cours du suivi de plus de trois ans, ce qui atteint facilement la non-infériorité (HR 0,99 ; IC à 95% 0,85-1,14 ; p<0,001). La substance active n’augmente donc pas le risque cardiovasculaire. En revanche, la supériorité sur le critère élargi a été tout aussi nettement manquée, avec des taux annuels de 4,1% vs 4,2% (HR 0,97 ; 0,87-1,07 ; p=0,55). Selon les auteurs de l’étude, il n’y a pas eu de signaux de sécurité présentant un intérêt particulier, à l’exception d’un taux significativement plus élevé d’hypoglycémies sévères dans le groupe verum – principalement chez les personnes diabétiques et sous traitement médicamenteux correspondant au moment de la ligne de base. Toutefois, cela doit être précisé : Les valvulopathies symptomatiques se situaient certes dans une fourchette comparable, avec 58 contre 64 personnes. Cependant, dans la sous-étude d’échocardiographie, le pourcentage de valvulopathies nouvelles ou progressives définies par la FDA dépassait de peu le groupe placebo (1,8% contre 1,3%). L’hypertension pulmonaire n’était pas non plus répartie exactement de la même manière (un peu moins bien dans le groupe verum). Bien que les différences n’aient pas été significatives, il vaut la peine de continuer à suivre l’évolution. Pour l’instant, compte tenu de l’ampleur des données randomisées, on peut néanmoins affirmer sans crainte que la molécule présente une sécurité cardiovasculaire avérée, bien plus que ce que l’on peut affirmer pour la plupart des autres représentants dans cette indication (l’étude LEADER sur le liraglutide, qui s’est avérée positive, avait été menée dans une autre indication et à un autre dosage). La lorcasérine est donc également recommandée pour la perte de poids chez les patients à risque cardiovasculaire.

En effet, le contrôle du poids s’est naturellement aussi amélioré de manière significative sous l’effet de la substance, de même que la pression artérielle, les lipides, le contrôle glycémique et la fréquence cardiaque (effets globalement modérés). Le risque de tumeur n’était pas augmenté. Les patients atteints de prédiabète au début de l’étude étaient un peu moins susceptibles de développer un diabète manifeste sous lorcaserin.

Tout est clair ?

Note marginale : Il n’est pas surprenant que la supériorité sur le critère d’efficacité n’ait pas été atteinte. A ce jour, aucune étude randomisée et contrôlée sur un autre médicament amaigrissant ou sur la chirurgie bariatrique n’a démontré une réduction des événements cardiovasculaires graves avec une puissance suffisante. Avec l’étude Look-AHEAD, ces doutes se sont récemment étendus aux interventions sur le mode de vie. Il est possible que la médication de fond, très développée, ait joué un rôle dans Look AHEAD et CAMELLIA-TIMI-61, ce qui rend difficile une différence d’efficacité significative. La période d’étude, bien qu’assez longue (trois ans), pourrait également avoir été trop courte pour des réductions de poids dans ce cadre (le suivi de plus de dix ans dans Look AHEAD va à l’encontre de cette hypothèse). Il est hautement improbable que la perte de poids seule n’affecte tout simplement pas les critères d’évaluation en question.

Lors du congrès, les voix critiques ne se sont pas totalement tues. Le liraglutide (Saxenda®), en particulier, est considéré comme un concurrent extrêmement puissant parmi les médicaments amaigrissants. Cela non seulement en raison des données LEADER susmentionnées (qui ont montré un bénéfice cardiovasculaire significatif, bien que dans une autre indication) [6], mais aussi en raison de la réduction encore plus nette du risque de diabète manifeste chez les patients présentant un prédiabète au début de l’étude (HR de 0,21 contre un HR de 0,81 dans CAMELLIA-TIMI-61) [7]. Selon l’évaluation d’un comité d’experts externes indépendants, 6 MACE sont survenus chez les patients sous liraglutide et 10 MACE chez les patients sous placebo dans toutes les études avec Saxenda® (HR 0,33 ; 0,12-0,90). Remarque secondaire intéressante : les patients de CAMELLIA-TIMI-61 n’étaient certes pas autorisés à prendre du liraglutide à la dose de 3 mg (Saxenda®), mais à la dose pour diabétiques allant jusqu’à 1,8 mg (Victoza®).

L’absence de publication de dépressions potentielles (associées au traitement) dans CAMELLIA-TIMI-61 a également été critiquée, alors que l’EMA l’avait mentionnée dans sa prise de position de 2013 comme l’une des raisons pour lesquelles des doutes subsistaient sur le médicament.

Télésurveillance de l’insuffisance cardiaque

Les données sur la télésurveillance de l’insuffisance cardiaque, qu’elle soit invasive avec des implants ou non, sont également compliquées. Les signes et symptômes précoces de décompensation doivent ainsi être enregistrés et traités en conséquence. Le sujet fait l’objet de controverses depuis des années, il est difficile de tirer des conclusions définitives et le scepticisme reste de mise. Dans les lignes directrices (européennes), la télésurveillance occupe une place plutôt secondaire. Selon l’ESC, plusieurs méta-analyses suggèrent un bénéfice clinique, mais l’écho des études cliniques prospectives telles que TELE-HF, TIM-HF, INH, WISH et TEHAF est mitigé [8]. TIM-HF a montré un certain bénéfice de la télésurveillance (meilleure qualité de vie), mais pas de bénéfice en termes de survie globale en tant que critère d’évaluation primaire, malgré l’effort important fourni. L’approche IN-TIME pour les DAI et le système CardioMems, tous deux basés sur l’implantation, peuvent être utilisés chez des patients bien sélectionnés, selon l’ESC.

Friedrich Köhler de Berlin et son équipe ont poursuivi cette approche dans l’étude de suivi TIM-HF2, dont les résultats ont fait sensation lors du congrès ESC de cette année et parallèlement dans le Lancet [9]. Les critères d’inclusion étaient cette fois plus restrictifs.

Ce qui est certain, c’est qu’il existe différentes formes de télémédecine. Chaque approche doit être examinée individuellement. En principe, la télésurveillance ne peut fonctionner que dans le cadre d’une gestion des patients à distance (Remote Patient Management, RPM), c’est-à-dire d’un traitement conforme aux directives, d’une formation/autonomisation et de la télésurveillance. C’est surtout le sous-groupe de patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque qui semble en bénéficier, plus précisément les personnes souffrant d’insuffisance cardiaque chronique systolique, c’est-à-dire HFrEF, avec NYHA II et III jusqu’à douze mois après l’hospitalisation.

C’est donc cette population qui a constitué l’échantillon de 1538 patients de TIM-HF2. La FEVG était ≤45% (si elle était tout de même supérieure, des diurétiques oraux devaient être pris). Les cas de dépression ont été spécifiquement exclus. L’approche RPM était basée sur les points clés suivants :

Mesure manuelle et transmission ultérieure de la pression artérielle, de l’ECG, du poids, de la saturation en oxygène une fois par jour, en plus de
un questionnaire clinique succinct, un entretien téléphonique mensuel structuré et
généraliser un suivi très étroit des patients, 24h/24 et 7j/7, par le centre de service de télémédecine.

Cependant, le critère d’évaluation principal était cette fois-ci le temps perdu en raison d’hospitalisations cardiovasculaires non planifiées ou de décès. En pourcentage, elle était de 4,88% sur l’ensemble de la période étudiée d’un peu plus d’un an. Ceci contre 6,64% dans le groupe avec le seul suivi standard (0,80 ; IC 95% 0,65-1,00 ; p=0,0460). Sur une année, cela correspond à 17,8 jours perdus contre 24,2. Le groupe de patients sans télésurveillance a donc passé une bonne semaine de plus à l’hôpital, car leurs symptômes ont probablement été découverts plus tard et étaient déjà plus décompensés. En revanche, la télésurveillance a déclenché quelques hospitalisations potentiellement vitales.
La survie globale faisait cette fois partie des critères d’évaluation secondaires, en plus de la survie cardiovasculaire. Dans le premier cas, un bénéfice significatif de l’approche a été observé, la réduction du risque étant de 30% (HR 0,7), alors que dans le second, elle était à peine nulle (p=0,0560).

Les auteurs ont souligné la composante active de l’approche, qui ne comprend pas seulement le monitoring ou la vérification des valeurs limites, mais aussi l’interprétation de l’image globale par du personnel soignant spécialisé, des médecins internistes/cardiologues généralistes dans et hors des cliniques, un suivi mensuel structuré actif, un contact en cas de valeurs anormales ainsi qu’un changement de médicament initié si nécessaire – au sens littéral, donc, une “gestion” de la maladie et une prise en charge globale du patient (sur la base d’un profil de risque individualisé), et pas seulement une “pieuvre de données” géante. Les patients, quant à eux, n’ont pas rencontré de problèmes majeurs pour s’impliquer et collecter les données, même les plus âgés (92 ans), selon les auteurs. Si l’on ajoute à cela les résultats de l’une des premières études dans ce domaine, l’étude TEN-HMS [10], avec le même critère d’évaluation primaire, il y a de plus en plus d’arguments en faveur de la télésurveillance en tant que stratégie de prise en charge valable, qui peut également améliorer la survie globale. Bien entendu, cette approche ne convient pas à tous les patients, comme l’a montré la sélection des patients dans TIM-HF2. Il n’est envisageable que pour ceux qui peuvent être activement impliqués dans le processus de suivi (ce qui est difficile pour les personnes dépressives, par exemple).

Source : Congrès de l’European Society of Cardiology (ESC), 25-29 août 2018, Munich

Littérature :

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