Du vieillissement cellulaire à la sénescence

Quelles sont les causes qui entraînent une réponse insuffisante aux crises ? Comment un organe tel que les poumons évolue-t-il avec l’âge, rendant la population âgée plus vulnérable aux maladies liées à l’âge telles que la BPCO, le cancer du poumon et la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), ce qui entraîne une diminution de l’espérance de vie, de la qualité de vie et des besoins en soins ? Et jusqu’à quel point sommes-nous à la recherche du Saint Graal qui arrêterait le vieillissement et nous offrirait une option de traitement appropriée pour la vieillesse ?

Face à la pandémie de COVID-19 et à ses graves complications respiratoires, il a été reconnu que les personnes âgées sont plus vulnérables aux maladies respiratoires. Chez les patients d’âge avancé, les conséquences des infections respiratoires telles que le SRAS-CoV-2 sont plus graves et le taux de mortalité plus élevé. Avec le vieillissement de la population mondiale, les sociétés et les systèmes de santé sont confrontés à une augmentation considérable des maladies respiratoires et des complications qui y sont associées. Outre la corrélation entre l’âge et une incidence accrue des infections, on observe également une prévalence plus élevée avec l’âge pour les maladies pulmonaires chroniques (CLD). Mais quelles sont les causes qui conduisent à une réponse insuffisante aux insultes ? Comment un organe tel que les poumons évolue-t-il avec l’âge, rendant la population âgée plus vulnérable aux maladies liées à l’âge telles que la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), le cancer du poumon et la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), ce qui entraîne une diminution de l’espérance de vie, de la qualité de vie et des besoins de soins plus importants ? Et jusqu’où sommes-nous allés dans la quête du Saint Graal qui arrêterait le vieillissement et nous offrirait une option de traitement appropriée pour la vieillesse et les cheveux gris ?

Sénescence

En général, le vieillissement est associé à une détérioration progressive des fonctions organiques, rendant les personnes âgées plus vulnérables au développement de maladies, suivies d’un éventuel décès dû aux défis quotidiens. Les mécanismes dégénératifs qui sous-tendent le vieillissement sont des mécanismes cellulaires que López-Otín et al. comme caractéristiques du vieillissement. Récemment, ils ont mis à jour leurs neuf caractéristiques précédentes en douze caractéristiques du vieillissement, qui incluent l’instabilité génomique, l’usure des télomères, l’altération épigénétique, la perte de protéostasie, la perturbation de la macroautophagie, la dérégulation de la sensibilité aux nutriments, le dysfonctionnement mitochondrial, la sénescence cellulaire, l’altération de la communication intercellulaire, l’inflammation chronique, la dysbiose et l’épuisement des cellules souches [1]. Une caractéristique centrale est la sénescence cellulaire et les processus qui l’accompagnent, découverts il y a plus de 60 ans par Hayflick et Moorehead. Ils ont observé que les fibroblastes humains primaires en culture présentent un nombre limité de réplications avant d’entrer dans un état irréversible d’arrêt de la croissance cellulaire. Depuis lors, la sénescence est devenue un sujet et un nouveau domaine de recherche pour comprendre les mécanismes sous-jacents et ouvrir la voie à des approches pharmaceutiques pour la prévention et le traitement des maladies liées à l’âge.

Plusieurs signes de vieillissement sont associés aux maladies pulmonaires chroniques les plus mortelles : la BPCO, la FPI et le cancer du poumon [2]. L’accumulation de cellules sénescentes est considérée comme l’une des principales causes du dysfonctionnement des organes avec l’âge et de l’apparition de ces maladies. La sénescence cellulaire est un arrêt irréversible de la croissance qui survient après un certain nombre de réplications dans le cycle cellulaire ou en raison de facteurs exogènes tels que le stress. Il se caractérise par le fait que la réintégration dans le cycle cellulaire, et donc la capacité à proliférer, est irréversible. L’arrêt de la croissance peut résulter soit du raccourcissement des télomères à chaque réplication, soit d’un endommagement induit de l’ADN dû au stress ou à d’autres facteurs. Les télomères sont les extrémités des chromosomes qui ne contiennent pas d’information génétique codée, mais qui ont une fonction protectrice.

L’enzyme télomérase, responsable du maintien des télomères, est souvent la cible de mutations et le pathomécanisme de certaines maladies, y compris les maladies pulmonaires chroniques comme la FPI. Les défauts dans le processus de réparation de l’ADN et les instabilités génomiques contribuent, avec le raccourcissement des télomères lié à l’âge, aux dommages génétiques, une autre caractéristique du vieillissement. Les dommages causés à l’ADN par le raccourcissement des télomères activent la voie du suppresseur de tumeurs p53 au niveau cellulaire. Les facteurs qui contribuent à la sénescence comprennent le stress cellulaire, les radiations ionisantes, les thérapies cytotoxiques et les mutations somatiques qui entraînent l’activation de la voie de signalisation p16. L’activation des voies de signalisation p53 et p16 entraîne l’induction de p21, un marqueur de sénescence, et donc l’arrêt du cycle cellulaire. Une cellule sénescente se caractérise par la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et par le phénotype sécrétoire associé à la sénescence profibrotique (SASP), par lequel la cellule transmet ses fonctions externes à la cellule. Le SASP est composé de différentes cytokines et de médiateurs inflammatoires qui agissent comme des messagers de signalisation. L’un d’entre eux est le Transforming Growth Factor beta (TGF-β). Le TGF-β induit la sénescence dans les cellules environnantes par sécrétion paracrine, ce qui entraîne un remodelage tissulaire (Fig. 1). En outre, le SASP recrute des cellules immunitaires telles que les macrophages, les neutrophiles, les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules T, ce qui entraîne l’élimination des cellules sénescentes par phagocytose et apoptose, une mort cellulaire programmée. Ensemble, ces facteurs entraînent un épuisement des cellules souches et une inflammation chronique. Des changements liés à l’âge et à l’épigénétique dans le comportement de croissance intrinsèque des cellules et dans la communication intercellulaire pourraient également contribuer à l’épuisement observé des cellules souches et conduire à une altération de la fonction de régénération du corps humain dans son ensemble.

Les personnes âgées plus vulnérables aux agents pathogènes externes

La perte de protéostasie peut s’expliquer par la dérégulation de la fonction protéasomale, qui entraîne une dégradation inefficace des protéines cellulaires. Cela peut conduire à une accumulation accrue de déchets à l’intérieur de la cellule, ce qui entraîne une réaction de stress cellulaire exagérée. Des modifications métaboliques telles qu’une augmentation de la glycolyse, des dysfonctionnements mitochondriaux et l’apparition d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) sont également observées. Alors que les ROS légères déclenchent généralement l’apoptose, des niveaux élevés de ROS sont associés au vieillissement. Ce stress oxydatif pourrait contribuer à la réduction de l’activité protéasomale ainsi qu’à la régulation transcriptionnelle élevée de p53, à l’induction de p21 et à la sénescence induite par le stress [3].

Le corps humain fonctionne grâce à l’interaction de différents systèmes d’organes circulants qui s’influencent mutuellement. En réponse au contact avec des agents pathogènes, la première ligne de défense de l’organisme signale au système immunitaire inné de combattre l’invasion en éliminant la menace et en évitant ainsi les dommages tissulaires. Étant donné que les personnes âgées sont plus vulnérables aux maladies provoquées par des agents pathogènes externes tels que les virus, et que l’inflammation chronique est également considérée comme une caractéristique du vieillissement, il est essentiel d’étudier les modifications du système immunitaire liées à l’âge et leur contribution potentielle aux maladies liées à l’âge, voire leur effet préventif. Les cellules immunitaires sont recrutées par la SASP sécrétée par les cellules sénescentes, ce qui constitue une raison supplémentaire d’étudier plus en détail le système immunitaire dans le contexte du vieillissement. Le processus de vieillissement du système immunitaire est appelé immunosénescence et a été initialement décrit par Roy Walford.

En résumé, le système immunitaire vieillissant ne parvient pas à éliminer efficacement les cellules sénescentes, ce qui entraîne une augmentation de leur nombre et de leur accumulation. Les caractéristiques et les changements liés au vieillissement décrits ci-dessus s’appliquent également au système immunitaire. Des études récentes ont mis en lumière plusieurs caractéristiques du système immunitaire vieillissant. L’un des aspects clés est le phénomène d'”inflammaging”. Comme l’a fait remarquer Claudio Fransceschi en 2000, le vieillissement entraîne une inflammation chronique constante de bas niveau, caractérisée par une augmentation des marqueurs inflammatoires dans la circulation sanguine. Un autre changement important avec l’âge est la régression du thymus, qui entraîne une modification de la composition cellulaire. Cela entraîne une diminution de la production de lymphocytes T dans le thymus, mais aussi une diminution du nombre de lymphocytes B dans la moelle osseuse, ainsi qu’une diminution des cellules T naïves fraîches. En outre, les lymphocytes matures sont moins fonctionnels et les cellules T présentent une activation moindre. Par conséquent, la fonction du système immunitaire adaptatif diminue considérablement. La stimulation antigénique continue par des facteurs environnementaux et des agents pathogènes avec l’âge peut stimuler davantage le système immunitaire en activant constamment les macrophages, ce qui entraîne un stress chronique et un état inflammatoire. En outre, la fonction de certaines cellules se détériore avec l’âge. Les macrophages présentent une capacité de phagocytose réduite, tandis que les cellules présentatrices d’antigènes présentent une capacité réduite en raison d’une expression réduite des corécepteurs et des molécules du CMHII, qui sont essentiels pour la reconnaissance des agents pathogènes envahissants et l’élimination de la fonction de liaison. Cette connaissance relativement récente de la manière dont le système immunitaire contribue au processus de vieillissement a suscité de nombreuses questions sur sa compréhension, mais aussi sur les interventions possibles, et une quantité considérable de recherches en cours [4].

Il est toutefois important de comprendre que la sénescence est un phénomène naturel et nécessaire. En alertant le système immunitaire pour qu’il élimine les cellules sénescentes, il empêche l’instabilité génomique et l’accumulation de dommages à l’ADN. L’activation de certains oncogènes et la perte de gènes suppresseurs de tumeurs induisent la sénescence. Dans ce contexte, la sénescence induite par les oncogènes agit comme une suppression de tumeur en favorisant l’élimination des tumeurs et en empêchant ainsi l’accumulation de cellules sénescentes et l’apparition potentielle de dysfonctionnements organiques. La sénescence est déjà présente dans les poumons juste après la naissance et joue un rôle central dans le développement postnatal des poumons. Cependant, avec l’âge, l’équilibre entre l’accumulation et la dégradation des cellules sénescentes se modifie [5].

Vieillissement dans les poumons

Les maladies pulmonaires chroniques, en particulier la BPCO, sont devenues la troisième cause de mortalité. Parmi les facteurs qui contribuent à cette tendance alarmante figurent des facteurs de risque accrus tels que la pollution et le tabagisme, mais le vieillissement de la population joue également un rôle important dans cette évolution [6]. Les poumons occupent une position unique en tant qu’organe activement exposé au monde extérieur par l’inhalation d’air et potentiellement porteur d’agents pathogènes tels que bactéries, pollens, particules, vapeurs et bien d’autres. Par conséquent, il est essentiel que la réponse immunitaire fonctionne bien. Comme nous l’avons déjà mentionné, on sait que le processus de vieillissement entraîne une réponse immunitaire moins robuste, un phénomène connu sous le nom d’immunosénescence. Sur la base de ces connaissances, des vaccins spécifiques ont été développés pour la population âgée, avec une concentration antigénique plus élevée et un booster supplémentaire pour renforcer la réponse immunitaire.

Pour comprendre comment les poumons changent avec l’âge, il faut examiner leur structure de plus près. A partir de la trachée, deux bronches principales s’étendent vers chaque poumon. Elles se ramifient en bronches plus petites et finalement en bronchioles. Aux extrémités de ces bronchioles se trouvent les alvéoles, dans lesquelles ont lieu les échanges gazeux (Fig. 2). Les alvéoles pulmonaires sont constituées de différents types de cellules qui contribuent ensemble à leur fonctionnalité. La membrane alvéolaire, constituée de cellules épithéliales alvéolaires, est recouverte d’une couche de surfactant et tapisse la surface interne de l’alvéole qui est en contact avec l’air inspiré. Autour de ces alvéoles, les cellules endothéliales forment les capillaires, qui sont responsables de l’apport de sang pauvre en oxygène aux alvéoles et du transport du sang riche en oxygène des poumons vers le reste du corps humain. Le tissu conjonctif, sous la forme d’une matrice extracellulaire (MEC) et des fibroblastes qui la produisent, se trouve entre ces cellules endothéliales et les cellules épithéliales alvéolaires dans l’alvéole. De plus, le tissu pulmonaire contient des cellules immunitaires, circulantes ou sessiles, telles que les macrophages alvéolaires, qui jouent un rôle crucial dans la défense primaire contre les agents pathogènes envahissants. Les cellules épithéliales alvéolaires de type 2 (AEC2), qui produisent du surfactant pour réduire la tension de surface dans les alvéoles, servent de cellules souches épithéliales pulmonaires. Elles sont capables de se différencier, via des étapes intermédiaires, en cellules épithéliales alvéolaires de type 1 (AEC1), qui sont responsables de la facilitation des échanges gazeux. Ces AEC1 constituent la majorité des cellules dans les alvéoles [7].

Le vieillissement entraîne divers changements, dont des décalages dans la composition cellulaire des poumons. On observe notamment une diminution du nombre de cellules épithéliales alvéolaires et une augmentation des fibroblastes et des cellules endothéliales. Ces changements s’accompagnent d’une augmentation de la taille des alvéoles, d’une diminution de l’élasticité des poumons et d’un épaississement des parois des petites voies respiratoires, ce qui entraîne une diminution globale de la capacité pulmonaire. Ces changements sont attribués à l’épuisement des cellules souches pulmonaires et à une modification de la composition de la MEC. Une plus grande prédisposition à la pneumonie dans la population âgée a été expliquée par une diminution de la clairance mucociliaire et de la fréquence des battements ciliaires de l’épithélium respiratoire cilié dans les voies respiratoires, qui joue un rôle central dans l’élimination des agents pathogènes [2].

Des mutations génétiques entraînent un raccourcissement des télomères dans la FPI

Les pneumopathies interstitielles fibrosantes telles que la FPI se caractérisent par la formation progressive et irréversible de tissu cicatriciel dans le parenchyme pulmonaire. Parallèlement à la BPCO, qui est une maladie liée à l’âge, la FPI est fortement associée au vieillissement. Alors que les fibroblastes sont considérés comme l’un des principaux types de cellules responsables du développement et de la progression de la FPI, en produisant une MEC agrandie et donc un tissu cicatriciel, de nombreuses modifications spécifiques aux cellules ont été observées dans les différents types de cellules. Des mutations du gène des télomères ont été identifiées dans des échantillons de patients, ce qui entraîne un raccourcissement des télomères dans la FPI. Dans le cas de l’AEC2 en particulier, de nombreuses mutations génétiques associées à des dommages à l’ADN ont été identifiées et sont dues à des modifications télomériques. C’est pourquoi l’érosion des télomères est considérée comme l’un des facteurs moteurs de la FPI. En outre, on constate un dysfonctionnement mitochondrial et la présence de SASP dans les poumons atteints de FPI. Des analyses supplémentaires ont permis de découvrir dans les AEC2 des marqueurs tissulaires spécifiques associés à l’apoptose et à la sénescence, tels que p21, p16 et l’activation accrue de la bêta-galactosidase associée à la sénescence (SA-β-galactosidase) par rapport aux témoins. La SA-β-galactosidase sert de biomarqueur supplémentaire pour mesurer la sénescence dans les cellules. Globalement, l’augmentation de l’activité de sénescence observée dans la FPI affecte la capacité de régénération des cellules souches pulmonaires et, par conséquent, a un impact sur la régénération pulmonaire globale [8,9].

Comme les poumons sont exposés à des agents pathogènes extérieurs, ils ont besoin d’un mécanisme de défense local. Il existe des cellules immunitaires résidentes et circulantes dans les poumons, dont la plupart sont des macrophages alvéolaires (MA). Ces AM spécialisés agissent comme la première réponse du système immunitaire. Dans le poumon homéostatique, les MA sécrètent des cytokines anti-inflammatoires afin de préserver l’environnement pulmonaire jusqu’à ce qu’elles soient activées par des agents pathogènes. Cependant, dans les poumons vieillis ou lors d’une inflammation, les AM libèrent des médiateurs de l’inflammation tels que les cytokines pro-inflammatoires, affectant ainsi les cellules épithéliales alvéolaires et d’autres types de cellules dans les poumons. Parmi les cytokines pro-inflammatoires sécrétées, le TGF-β a une influence spécifique sur les cellules. Les fibroblastes sont activés par le TGF-β et poussés à se différencier en myofibroblastes. Comme les fibroblastes produisent des composants de la MEC, leur activation entraîne leur expansion. Il en résulte une fibrose, typiquement caractérisée par un dépôt accru de MEC, qui empêche un échange gazeux suffisant en raison d’une augmentation de la distance entre l’AEC1 et les capillaires. Comme nous l’avons déjà mentionné, cette modification est considérée comme l’une des principales causes de la FPI [4]. En outre, l’altération du fonctionnement du système immunitaire et la diminution de sa capacité à se défendre contre les agents pathogènes qui accompagnent le processus de vieillissement peuvent aggraver la FPI persistante et sa progression.

L’intérêt croissant pour la sénescence a non seulement largement contribué à la compréhension de ce processus, mais aussi à la recherche d’un remède aux maladies liées à l’âge. De nouveaux sénolytiques sont apparus sur le marché pharmaceutique, mais ne sont pas encore utilisés en pratique clinique. Comme leur nom l’indique, les sénolytiques remédient à la sénescence en inhibant les voies anti-apoptotiques des cellules sénescentes (SCAP), déclenchant ainsi l’apoptose dans les cellules sénescentes et limitant éventuellement les dysfonctionnements liés à l’âge. Des études récentes ont évalué les sénolytiques dasatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase, et quercétine, un inhibiteur de kinase non spécifique ciblant les modules métaboliques responsables des gènes SCAP, chez des patients atteints de FPI dans le cadre d’essais cliniques. L’effet positif sur l’épithélium alvéolaire et la réponse inhibitrice de la fibrose à ces médicaments ont été démontrés dans des études expérimentales ex vivo [10].

Des études soulignent la capacité des cellules immunitaires à moduler les cellules souches

Malgré tous les efforts, le Saint Graal n’a pas encore été trouvé et, en raison d’une sélectivité insuffisante ou d’effets secondaires, aucun sénolytique n’a encore été approuvé comme option de traitement. Toutefois, des essais sont en cours à un stade précoce, ouvrant la voie à de futures percées. De nombreuses interactions cellulaires, telles que les interférences avec le système immunitaire, dans l’apparition et la progression de la sénescence ne sont pas encore totalement élucidées, ce qui souligne la nécessité de poursuivre les recherches, notamment dans le contexte du vieillissement croissant de la population.

Dans notre groupe de recherche, nous nous concentrons sur les modifications sénescentes, en particulier dans le poumon distal. L’accent a été mis récemment sur les effets de l’altération du système immunitaire sur l’épithélium alvéolaire. Des études récentes soulignent la capacité des cellules immunitaires à moduler les cellules souches. Comme décrit ci-dessus, les cellules sénescentes recrutent des cellules immunitaires telles que les macrophages via différents médiateurs afin de les éliminer. En revanche, les macrophages sécrètent diverses cytokines, dont l’interleukine 1β (Il-1β), 6 (Il-6) ou le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), qui affectent directement les cellules souches en altérant leurs capacités de prolifération et de différenciation, et qui sont également associées à l’immunosénescence. Nous avons développé un modèle organoïde de cellules souches immunitaires pour étudier l’interaction entre les cellules souches alvéolaires et les macrophages alvéolaires (MA), et nous avons montré que les MA et leur sécrétome peuvent influencer le comportement des cellules souches des cellules épithéliales alvéolaires de différentes manières. En perspective, ce modèle peut être étendu pour trouver d’éventuelles options de traitement qui interfèrent avec l’effet immunorégulateur que le système immunitaire vieilli exerce sur la fonction des cellules souches alvéolaires.

Messages Take-Home

• Le mécanisme derrière le vieillissement est la sénescence, une sortie irréversible du cycle cellulaire.
• La sénescence est un processus physiologique qui a des influences protectrices et développementales, mais qui contribue également à la physiopathologie de diverses maladies.
• Afin de stopper le processus de sénescence dans des maladies telles que la fibrose pulmonaire idiopathique, l’utilisation de sénolytiques fait l’objet de recherches.

Littérature :

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al : Hallmarks of aging : Un univers en expansion. Cell 2023 ; 186(2) : 243-278.
2. Meiners S, Eickelberg O, Königshoff M : Marques du poumon vieillissant. European Respiratory Journal 2015 ; 45(3) : 807-827.
3. Muñoz-Espín D, Serrano M : Sénescence cellulaire : de la physiologie à la pathologie. Nature reviews Molecular cell biology 2014 ; 15(7) : 482-496.
4. Li Y, Wang C, Peng M : Le vieillissement du système immunitaire et sa corrélation avec la responsabilité des complications pulmonaires graves. Front Public Health 2021 ; 9 : 735151.
5. Yao H, Wallace J, Peterson AL, et al : Timing and cell specificity of senescence drives postnatal lung development and injury. Nature Communications 2023 ; 14(1) : 273.
6. Book EW : The Burden of Lung Disease (La charge de la maladie pulmonaire). ERS White Book Sheffield 2013.
7. Barkauskas CE, Cronce MJ, Rackley CR, et al : Les cellules alvéolaires de type 2 sont des cellules souches dans le poumon adulte. The Journal of clinical investigation 2013 ; 123(7) : 3025-3036.
8. Lehmann M, Hu Q, Hu Y, et al : La signalisation chronique WNT/β-caténine induit une sénescence cellulaire dans les cellules épithéliales pulmonaires. Cell Signal 2020 ; 70 : 109588.
9. Lederer DJ, Martinez FJ : Fibrose pulmonaire idiopathique. N Engl J Med 2018 ; 378(19) : 1811-1823.
10. Lehmann M, Korfei M, Mutze K, et al : Senolytic drugs target alveolar epithelial cell function and attenuate experimental lung fibrosis ex vivo. European Respiratory Journal 2017 ; 50(2) : 1602367.

InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2023 ; 5(4) : 16-20