Effets secondaires sur l'intestin grêle et le côlon

Un grand nombre de médicaments peuvent entraîner des effets secondaires médicamenteux sur l’intestin grêle et le côlon. L’accent sera mis sur les principaux effets indésirables gastro-intestinaux des médicaments et leurs principaux déclencheurs. Les cinq principaux symptômes gastro-intestinaux dont il est question ici sont la diarrhée, la constipation, les nausées, les saignements gastro-intestinaux et les douleurs abdominales. Les antibiotiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les agents chimiothérapeutiques, les psychotropes et les opiacés sont les principaux groupes de médicaments responsables.

Un grand nombre de médicaments peuvent entraîner des effets secondaires médicamenteux sur l’intestin grêle et le côlon. Nous nous concentrerons ici sur les principaux effets indésirables gastro-intestinaux des médicaments et leurs principaux déclencheurs. Les cinq principaux symptômes gastro-intestinaux discutés dans ce manuscrit sont la diarrhée, la constipation, les nausées, les saignements gastro-intestinaux et les douleurs abdominales. Les antibiotiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les agents chimiothérapeutiques, les psychotropes et les opiacés sont les principaux groupes de médicaments responsables. En outre, certains aspects particuliers des effets indésirables gastro-intestinaux des médicaments seront discutés.

Les effets secondaires gastro-intestinaux des médicaments sont des symptômes du tractus gastro-intestinal (GI) qui s’améliorent de manière significative ou qui disparaissent lorsqu’un traitement médicamenteux n’est plus administré. La preuve de l’effet secondaire IG est la réapparition lors de la ré-exposition. Cependant, étant donné qu’il existe souvent des alternatives thérapeutiques et que la gêne occasionnée par les effets secondaires peut être significative, la ré-exposition ne devrait être utilisée que lorsqu’il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques valables.

Une anamnèse (médicamenteuse) minutieuse est essentielle pour identifier les effets secondaires des médicaments sur le tractus gastro-intestinal. Sans cela, les tentatives d’identifier une cause aux symptômes de l’IG conduisent souvent à des endoscopies répétées, avec ou sans biopsies de la muqueuse, qui présentent finalement un (faible) risque pour les patients, entraînent des coûts de santé significatifs et sont généralement frustrantes pour le médecin et le patient, car elles ne fournissent aucune explication aux symptômes. L’anamnèse est souvent compliquée par la polypharmacie et aussi par les interactions médicamenteuses potentielles. Avant de traiter des symptômes gastro-intestinaux inexpliqués en prescrivant d’autres médicaments, il faut toujours penser aux effets secondaires des médicaments.

Ces dernières années, de nouvelles connaissances sont apparues et doivent être prises en compte dans la pratique clinique quotidienne. Cela permet souvent de détecter et d’identifier clairement les effets secondaires des médicaments à un stade précoce. Mais de nouvelles possibilités de traitement de ces effets secondaires des médicaments ont également été décrites. Comme les patients multimorbides sont souvent vus dans la pratique clinique quotidienne avec un certain nombre de médicaments, il est de plus en plus important de connaître les effets secondaires gastro-intestinaux et les interactions médicamenteuses possibles.

Diarrhée induite par les médicaments (DID)

La diarrhée est l’un des effets secondaires les plus courants des médicaments. Elle représente plus de 7% -de tous les effets indésirables des médicaments [1]. On connaît plus de 700 substances actives susceptibles de provoquer des diarrhées [1]. En fait, on peut dire que presque tous les médicaments peuvent déclencher une diarrhée dans certains cas. Même les opiacés, dont l’effet secondaire gastro-intestinal le plus important est la constipation, peuvent dans certains cas être à l’origine d’une diarrhée. Nous y reviendrons plus loin.

Les mécanismes qui déclenchent la diarrhée sont différents pour chaque groupe de médicaments. La diarrhée sécrétoire, la diarrhée osmotique ou un mélange des deux peuvent être des effets secondaires de médicaments. En outre, les médicaments peuvent affecter la motilité ou, dans certains cas, déclencher une inflammation de la muqueuse intestinale. Ce n’est que dans ce dernier cas que l’on trouvera un corrélat histologique à la symptomatologie, ce qui n’est pas le cas dans la grande majorité des cas (tableau 1).

Le symptôme de diarrhée induite par les médicaments est particulièrement fréquent comme effet secondaire lors de l’administration d’antibiotiques (par ex. 2-3% avec l’azithromycine mais jusqu’à 19% avec l’amoxicilline/l’acide clavulanique) [2]. En outre, la diarrhée est particulièrement fréquente avec les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), les antihypertenseurs et la metformine. Il faut en outre tenir compte du fait que le magnésium peut être une cause de diarrhée. Ainsi, une diarrhée survient chez -11-37% des patients traités pour des crampes musculaires [3]. En outre, il faut tenir compte du fait que la prise de laxatifs entraîne aussi naturellement une diarrhée. Les laxatifs ne sont pas toujours perçus comme tels ou une -diarrhée chronique n’est pas toujours attribuée à la prise de laxatifs par le patient. Une anamnèse minutieuse devrait donc inclure la question de la prise de laxatifs, même en cas de diarrhées. Leur prescription fréquente et leur disponibilité facile en tant que médicaments en vente libre en font l’une des principales causes de diarrhée en tant qu’effet secondaire de médicaments [4,5]. Il n’est pas rare que les laxatifs soient également utilisés délibérément pour perdre du poids.

Comme indiqué, l’effet secondaire le plus courant des opiacés est la constipation. Nous reviendrons sur ce point plus loin. Cependant, dans de très rares cas, les opiacés peuvent également provoquer une diarrhée. Il ne faut pas oublier que les comprimés d’opiacés peuvent parfois contenir du lactose comme agent de remplissage, ce qui peut évidemment provoquer des diarrhées chez les personnes intolérantes au lactose. Par exemple, il existe des comprimés de morphine qui contiennent 90 mg de lactose, en particulier à faible dose de 10 mg [6]. L’oxycontin, largement utilisé aux États-Unis et au Canada, contient 69 mg de lactose à la dose de 10 mg. Même à la dose de 80 mg, il porte tout de même 78 mg de lactose [6]. En cas de doute, il est donc également important de considérer la composition des préparations médicamenteuses. Le lactose est encore souvent utilisé comme additif. Il arrive donc que ce ne soit pas l’ingrédient proprement dit du médicament, mais l’un des additifs qui déclenche la diarrhée.

La substance contenue dans les préparations médicamenteuses n’entraîne pas toujours le déclenchement d’une diarrhée par des mécanismes directs, comme le montre le tableau 1 . Récemment, il a été décrit que 24% de tous les médicaments peuvent modifier le microbiome intestinal, entraînant ainsi indirectement une diarrhée [7]. Maier et ses collaborateurs ont étudié plus de 1000 médicaments commercialisés en termes de croissance de 40 souches bactériennes intestinales représentatives. 24% des médicaments testés, toutes classes thérapeutiques confondues, ont inhibé la croissance d’au moins une souche bactérienne, modifiant ainsi, du moins en théorie, la composition du microbiote intestinal [7]. Parmi les médicaments identifiés comme altérant le microbiome, certaines classes comme les antipsychotiques étaient surreprésentées. Les auteurs parlent ici d'”effets secondaires de type antibiotique” que présentaient un certain nombre de substances [7].

Les antibiotiques constituent bien entendu un groupe important de médicaments à l’origine des diarrhées. Le risque de diarrhée causée par les antibiotiques est plus élevé avec un traitement combiné qu’avec une monothérapie [8]. Une diarrhée associée aux antibiotiques survient chez environ 5 à 25% des patientes traitées par antibiotiques [9–11]. Ils développent une diarrhée dans les 2 à 20 jours. Le développement d’une diarrhée avec une période de latence est donc également possible. La plupart des diarrhées associées aux antibiotiques sont associées à une modification du microbiote intestinal, elles sont gênantes mais n’ont pas de signification clinique. Ils présentent également une régression spontanée à l’arrêt de l’antibiothérapie. Toutefois, le retour à la normale des selles peut prendre jusqu’à 3 ou 4 semaines.

Cependant, une diarrhée associée à Clostridioides peut être présente dans 10-20% de toutes les diarrhées associées aux antibiotiques, soit 0,5-5% de toutes les prises d’antibiotiques [12]. Clostridioides difficile provoque une colite par la production de deux toxines typiques A et B. Celles-ci provoquent une diarrhée par différents mécanismes, d’une part par une lésion directe des cellules épithéliales, d’autre part par un mécanisme sécrétoire. La clindamycine, les céphalosporines à large spectre et les fluoroquinolones sont le plus souvent associées à une colite associée aux Clostridioides difficile [12]. Or, tout antibiotique peut entraîner ce type de pathologie. On pense que le mécanisme déclencheur est que les antibiotiques entraînent la mort des bactéries qui produisent un métabolite d’acide biliaire toxique pour Clostridioides difficile. Cela permet aux spores de Clostridioides difficile, qui se trouvent dans l’intestin de nombreuses personnes, de se transformer en bactéries capables de se multiplier. La gravité de la diarrhée est très variable. Des évolutions graves allant jusqu’à la formation d’un mégacôlon peuvent se produire, mais sont devenues très rares pour des raisons inconnues. Il n’est pas nécessaire de traiter toutes les détections de positivité à la toxine A ou B. Il est préférable d’utiliser un test de dépistage de la toxine A ou B pour les patients présentant un risque élevé. Le tableau clinique et la gravité clinique sont déterminants.

Il est important de noter dans ce contexte qu’il existe des preuves que cette colite due à Clostridioides difficile peut être évitée par certains probiotiques. Cela a été démontré récemment dans une grande étude de cohorte, dans laquelle l’incidence des CDI était de 0,66%, que l’administration simultanée de Saccharomyces boulardii avec des antibiotiques pouvait réduire l’incidence des CDI. [12]Elle était de 0,56% chez les patients recevant Saccharomyces boulardii avec les antibiotiques et de 0,82% chez les patients recevant les antibiotiques seuls sans le probiotique. Cela signifie que le risque pour les patients de souffrir d’une colite a été significativement réduit avec l’administration de Saccharomyces boulardii , l’odds ratio étant de 0,57 [12].

Il convient toutefois de noter que les méta-analyses sur l’effet des probiotiques en tant que prévention de l’infection à Clostridioides difficile sont mitigées. Tous les probiotiques ne semblent pas avoir le même effet. Une méta-analyse de 2018 suggère en principe un effet des probiotiques, mais conclut que des probiotiques spécifiques ont des effets différents [13].

En conclusion de ces considérations sur la diarrhée en tant qu’effet secondaire d’un médicament, il convient de mentionner que même des compléments alimentaires apparemment inoffensifs peuvent avoir des effets négatifs. C’est pourquoi la question des médicaments de médecine complémentaire doit absolument être posée lors de l’examen d’une diarrhée récente. En 2016, Zackular et ses collaborateurs ont montré que le zinc diététique modifie le microbiote intestinal de telle sorte que les infections à Clostridioides difficile peuvent survenir plus facilement [14]. Dans un modèle animal, le zinc diététique a augmenté le risque d’infection à Clostridioides difficile et a entraîné une inflammation sévère [14]. Il n’est pas certain que ces données soient directement transposables à l’homme. Il est toutefois important de noter que, dans certains cas, les additifs alimentaires apparemment inoffensifs devraient également être pris en compte.

Nausées et vomissements

Les nausées et les vomissements sont des effets secondaires gastro-intestinaux très fréquents d’un traitement médicamenteux [15,16]. Une liste de médicaments fréquemment associés aux nausées et aux vomissements est présentée dans le tableau 2 . Bien entendu, tout surdosage ou sevrage d’un médicament peut entraîner des nausées et des vomissements aigus. En outre, outre les médicaments, toute une série de toxines présentes dans l’environnement peuvent déclencher ces symptômes. Des superpositions sont possibles. Les substances associées aux médicaments sont également capables de déclencher des nausées [17].

Les nausées sont bien sûr le plus souvent décrites après une chimiothérapie. Cependant, les mécanismes sous-jacents sont mal compris. Dans une étude récente portant sur 241 patients, plus de 20% d’entre eux ont fait état de nausées chroniques et plus de 30% de diarrhées persistantes [18]. Il est intéressant de noter qu’un Small Intestinal Bacterial Overgrowth (SIBO) a été trouvé chez 54% des patients symptomatiques [18]. En outre, une malabsorption des acides biliaires a été constatée chez 43% des patients [18]. Nous savons aujourd’hui que le SIBO et la malabsorption des acides biliaires sont souvent associés.

Il est certain qu’il n’est pas toujours nécessaire de rechercher un SIBO en cas de nausées après la réalisation d’une chimiothérapie. Toutefois, si les nausées persistent, cet examen semble tout à fait pertinent.

Saignements et douleurs gastro-intestinaux

Il est bien connu que l’inhibition de la cyclooxigénase 1 et 2 par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) contribue à la formation d’ulcères gastriques [19]. Il n’est donc pas rare qu’un inhibiteur de la pompe à protons soit administré d’emblée aux patients à risque, parallèlement aux AINS [19]. Il faut toutefois garder à l’esprit que les IPP ne font que prévenir la formation d’ulcères dans l’estomac. L’inhibition de la COX n’empêche pas les ulcérations de l’intestin grêle ou du gros intestin :

En 2005, Meiden et ses collaborateurs ont administré à 40 volontaires 75 mg de diclofénac 2 fois par jour pendant 14 jours, auxquels ils ont ajouté 20 mg d’oméprazole 2 fois par jour. Une endoscopie capsulaire et une mesure de la calprotectine ont été réalisées avant et 2 semaines après la prise de diclofénac. Une augmentation de la calprotectine a été observée chez 75% des sujets [20]. Chez 68% des sujets, l’endoscopie capsulaire était pathologique, montrant des saignements, des ulcérations ou des érythèmes [20]. Les lésions vues en endoscopie capsulaire n’ont pas pu être différenciées des lésions de la maladie de Crohn [20].

Une étude similaire a été publiée en 2010 par Fujimori et ses collaborateurs. 55 hommes en bonne santé ont reçu 75 mg de diclofénac par jour pendant 2 semaines, en association avec 20 mg d’oméprazole comme protection gastrique. Une fois encore, une endoscopie capsulaire a été réalisée avant et après le traitement par AINS. Avant le traitement par AINS, 6 lésions de la muqueuse ont été observées chez 6 des 55 sujets (11%). [21,22]. Après un traitement par AINS, 636 lésions sont apparues chez 32 des 53 sujets (60%) [21,22]. Chez 16 sujets, 115 zones désépithélialisées ont été trouvées, chez 22 sujets, 498 érosions ont été trouvées et chez 8 sujets, 23 ulcères ont été trouvés [21,22]. Les érosions se sont principalement produites dans la partie supérieure de l’intestin grêle et les ulcérations dans la partie distale. Ces lésions sont apparues, comme nous l’avons vu, sous protection gastrique par un IPP [21,22].

Des lésions du côlon ont également été décrites sous AINS. Shibuya et ses collaborateurs ont montré en 2010 que la prise de NASR augmentait considérablement le risque de lésions de la muqueuse du côlon [23]. Les auteurs ont trouvé des ulcérations chez jusqu’à 65% de tous les patients, aussi bien lors de l’utilisation à court terme que de l’utilisation à long terme des AINS. Cependant, certains ulcères ont également été observés chez plus d’un tiers des personnes qui ne prenaient pas d’AINS [23].

L’aspect des dommages causés à la muqueuse intestinale par les AINS devient particulièrement important chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Takeuchi et ses collaborateurs ont montré en 2006 que le naproxène, le diclofénac et l’indométacine pouvaient provoquer une rechute clinique dans les 4 semaines suivant le début de la prise d’AINS chez 10 à 25% des patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin en rémission [24]. En outre, ils aggravent l’évolution de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse en phase active [24]. Parfois, la prise de quelques comprimés d’AINS suffit à déclencher une poussée, par exemple après une extraction dentaire ou pour traiter des douleurs musculaires après une blessure sportive. Par conséquent, à l’exception du paracétamol et de la novalgine, tous les AINS sont relativement contre-indiqués chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin et doivent être évités. L’organisation d’entraide Crohn et Colite Suisse met à disposition sur son site Internet une liste des médicaments qui peuvent être considérés comme des déclencheurs de poussées en cas de maladie inflammatoire chronique de l’intestin et qui devraient être évités [25]. En revanche, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 semblent être sans danger. Cela a été démontré au moins pour le célécoxib dans une étude randomisée en double aveugle [26].

Constipation

Comme nous l’avons mentionné, la constipation est également un effet secondaire très fréquent des médicaments. Cependant, environ 15%, en particulier de la population générale âgée en Europe, sont concernés. Il est souvent difficile de distinguer une constipation constitutionnelle d’une constipation induite par des médicaments [27]. Cependant, le tableau clinique est important, car les patients souffrant de constipation ont une qualité de vie nettement moins bonne et génèrent également des coûts de santé significatifs par rapport aux personnes qui ne souffrent pas de constipation.

Une liste de médicaments susceptibles de provoquer une constipation est présentée dans le tableau 3 . Celle-ci ne comprend que les substances qui provoquent souvent à très souvent (1% à >10%) une constipation. En principe, la constipation peut également être provoquée par presque tous les médicaments, comme la diarrhée.

Les opiacés et les antidépresseurs tricycliques ainsi que les anticholinergiques sont considérés comme les déclencheurs les plus puissants de la constipation [27]. L’effet optimisé des opiacés pose souvent des problèmes en clinique, en particulier chez les patients atteints de tumeurs. Aux États-Unis, le “Narcotic Bowel Syndrome” est devenu une entité pour laquelle il existe des spécialistes [28 –32].

Résumé

La diarrhée, les nausées et la constipation font partie des effets secondaires les plus fréquents des médicaments en gastro-entérologie. Une anamnèse médicamenteuse est donc essentielle pour les symptômes mentionnés. Il faut privilégier un changement de traitement plutôt qu’un traitement symptomatique des effets secondaires. Les antibiotiques et le magnésium sont des déclencheurs très fréquents de diarrhée, mais les IPP ou la metformine le sont également. L’effet néfaste des AINS sur l’intestin est souvent sous-estimé à l’époque de la co-médication par IPP. Cependant, les IPP ne protègent que l’estomac contre les ulcérations. 24% de tous les médicaments non antibiotiques modifient le microbiome et peuvent ainsi contribuer à des modifications de la motilité et du comportement des selles. Les médicaments proprement dits ne sont pas toujours le problème : les additifs ou les substances associées (lactose) doivent être pris en compte dans l’anamnèse. Le SIBO est peut-être plus fréquent qu’on ne le pense, et l’administration de probiotiques peut probablement réduire le risque après une infection à Clostridioides difficile.

Messages Take-Home

La diarrhée, les nausées et la constipation font partie des effets secondaires les plus fréquents des médicaments en gastro-entérologie. Une anamnèse médicamenteuse doit toujours être réalisée en cas de réapparition de ces symptômes.
Un changement de traitement doit toujours être envisagé comme une possibilité.
Celle-ci est meilleure et plus judicieuse qu’un traitement symptomatique des effets secondaires.
Les antibiotiques et le magnésium, ainsi que les IPP et la metformine, sont des déclencheurs fréquents de DID.
Les substances d’accompagnement ou de remplissage, telles que le lactose, et non le produit pharmaceutique lui-même, peuvent également provoquer des effets secondaires.
L’effet néfaste des AINS sur l’intestin grêle et le côlon est souvent sous-estimé à l’époque de la co-médication par IPP.
La constipation en tant qu’effet secondaire d’un médicament peut avoir un impact important sur la qualité de vie et doit toujours être prise au sérieux.
Saccharomyces boulardii peut prévenir la colite clostridienne associée aux antibiotiques dans environ la moitié des cas et devrait être utilisé chez les patients à risque.

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