Focus sur la polypharmacie - Défis et solutions

Avec l’âge, les maladies augmentent – et avec elles la probabilité d’une polypharmacie. Celle-ci présente toutefois de nombreux défis, car l’hétérogénéité et la vulnérabilité des personnes âgées nécessitent une approche différenciée. Les patients souffrant de troubles psychiatriques sont particulièrement exposés aux effets indésirables des médicaments.

En Allemagne, une personne sur cinq est âgée de plus de 65 ans et six personnes sur 100 ont déjà dépassé l’âge de 80 ans. Les maladies augmentent avec l’âge, ce qui rend la pharmacothérapie de plus en plus nécessaire. La pharmacothérapie des personnes âgées représente un défi particulier, car l’hétérogénéité et la vulnérabilité des personnes âgées nécessitent une approche différenciée [1]. Les personnes âgées souffrant de troubles psychiatriques présentent un risque plus élevé d’effets indésirables des médicaments, qui est dû à la fois à l’âge et à la multimorbidité. La multimorbidité est présumée dès lors qu’une personne est atteinte d’au moins deux maladies chroniques et est présente chez 62% à 94% des personnes de plus de 65 ans, selon la méthodologie d’enquête [2,3]. La multimorbidité chez les personnes âgées comprend notamment, sur le plan somatique, l’hypertension artérielle, les cardiopathies ischémiques, les états douloureux permanents et l’insuffisance rénale chronique. La dépression et la démence sont les maladies psychiatriques les plus fréquentes en gériatrie [4].

Les interactions pharmacologiques sont à leur tour la conséquence de la polypharmacie liée à la multimorbidité [5] (figure 1). Il est donc important de connaître les avantages et les inconvénients de la polypharmacie et les conséquences possibles des interactions médicamenteuses chez les personnes âgées souffrant de troubles mentaux, afin de pouvoir identifier et limiter à temps les risques particuliers.

Biologie du vieillissement et changements physiologiques

Les changements biologiques liés au vieillissement constituent un processus complexe et individuel. D’un point de vue moléculaire, il implique un stress oxydatif qui entraîne des modifications délétères de la structure moléculaire de l’ADN, des protéines, des lipides et des prostaglandines [6]. Les changements mitochondriaux, le raccourcissement des télomères, l’apoptose, l’inflammation ainsi que les changements génétiques avec une augmentation des mutations contribuent à la modification des propriétés cellulaires qui peuvent favoriser, déclencher ou accélérer le développement de maladies.

Le processus de vieillissement est donc associé à des modifications importantes de la physiologie corporelle : ainsi, un retard de la motilité gastro-intestinale entraîne une augmentation de la capacité d’absorption ou de résorption gastro-intestinale [7]. La teneur en graisse corporelle augmente, tandis que la teneur en eau diminue de 10 à 20 % et que la masse musculaire diminue également de manière significative. Cela signifie que le volume de distribution des psychotropes lipophiles, tels que les benzodiazépines ou les antidépresseurs tricycliques, augmente avec le risque d’une entrée en action et d’une accumulation retardées, tandis que, dans le même temps, la concentration des substances hydrosolubles augmente [8].

Les principales modifications pharmacocinétiques concernent les reins et le foie. En raison de l’altération progressive de la fonction rénale avec l’âge, due à la diminution du nombre de néphrons et à la réduction du débit de filtration glomérulaire (DFG), les substances hydrophiles sont éliminées par les reins dans une moindre mesure, ce qui nécessite un ajustement de la dose des substances principalement éliminées par voie rénale, par exemple le lithium ou l’amisulpride.

La réduction de la biotransformation hépatique liée à l’âge résulte d’une part d’une diminution de volume de 25 à 35% [9], et d’autre part d’une diminution du flux sanguin hépatique pouvant atteindre 40% [10,11], ce qui entraîne une réduction de l’activité enzymatique du cytochrome P-450 pouvant atteindre 30% et une altération du métabolisme oxydatif [12]. En outre, la teneur en protéines plasmatiques est réduite, ce qui entraîne une augmentation de la concentration et de la toxicité des substances fortement liées à l’albumine, comme les benzodiazépines [13].

Sur le plan pharmacodynamique, on observe des modifications au niveau de la neurotransmission pour presque tous les systèmes de neurotransmetteurs, avec une diminution du nombre de cellules, une baisse de la densité des récepteurs et une réduction de la synthèse des neurotransmetteurs. Au niveau du système cholinergique, il existe une sensibilité accrue aux symptômes anticholinergiques périphériques et centraux avec les médicaments ayant un profil anticholinergique, par exemple les antidépresseurs tricycliques [14]. Les modifications du système noradrénergique se traduisent par exemple par une sensibilité cardiovasculaire accrue aux antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, ce qui entraîne une hypotension orthostatique en cas de co-médication avec des médicaments antihypertenseurs, pouvant entraîner des vertiges voire un collapsus. De même, l’utilisation de substances antagonistes sélectives de la dopamine doit être considérée comme une vulnérabilité accrue aux effets moteurs extrapyramidaux aigus, tels que les dystonies. Enfin, le cerveau des personnes âgées est en principe plus vulnérable aux substances qui influencent directement les fonctions du système nerveux central, comme les psychotropes ou les analgésiques. Ainsi, la prise d’inhibiteurs de l’acétyl-cholinestérase peut entraîner un renforcement de l’effet de la digoxine ou des bêtabloquants, avec pour conséquence une bradycardie potentiellement mortelle. Les antagonistes du N-méthyl-D-aspartate (NMDA), par exemple la mémantine, peuvent augmenter les effets de l’hydrochlorothiazide, de la L-dopa, des antipsychotiques ou des inhibiteurs de la MAO en affectant la sécrétion tubulaire.

Multimorbidité

La multimorbidité est définie comme la présence simultanée et continue d’au moins deux maladies chroniques et concerne plus de 2/3 des personnes âgées, plus de la moitié des personnes de plus de 65 ans ayant au moins trois maladies chroniques, dont les plus fréquentes sont l’hypertension artérielle, l’ostéoarthrite, la cardiopathie ischémique et le diabète sucré. On estime que d’ici 2035, le nombre de personnes souffrant d’au moins deux maladies chroniques atteindra 86,4%, avec la plus forte augmentation pour le cancer et le diabète.

L’âge ne constitue pas en soi un risque d’effets indésirables médicamenteux, mais on estime qu’entre 18% et 47% des personnes de plus de 65 ans prennent plus de 5 médicaments et que plus de 10% en prennent même plus de 10 [15,16]. Plus les patients sont âgés et plus ils prennent de médicaments, plus la probabilité d’une hospitalisation est élevée. Jusqu’à 16% des hospitalisations sont liées à des effets indésirables liés aux médicaments, qui sont souvent considérés comme une conséquence des comorbidités et de la polypharmacie qui en résulte. En outre, il est problématique que les effets indésirables des médicaments soient généralement plus graves chez les personnes âgées que chez les personnes plus jeunes, ils sont moins souvent signalés et donc moins souvent identifiés. Enfin, les femmes présentent un taux d’effets secondaires plus élevé que les hommes, probablement parce que les doses des différentes substances sont trop élevées ou parce que des réactions immunologiques sont provoquées.

Compte tenu de l’âge avancé, de la multimorbidité et de la polypharmacie qui en résulte, il est tout aussi important de connaître le profil pharmacologique des différentes substances prescrites que le comportement d’interaction de deux ou plusieurs substances afin de minimiser ou d’exclure autant que possible les risques d’interaction. La polypharmacie n’est pas nécessairement désavantageuse en soi [17], mais peut présenter des avantages compréhensibles face à une multimorbidité nécessitant un traitement. Le problème se pose surtout lorsqu’une polypharmacie indiquée pour le traitement de plusieurs maladies n’est qu’insuffisamment ou pas du tout effectuée ou acceptée. Cependant, la polypharmacie chez les personnes âgées est souvent associée à un risque croissant d’effets indésirables ou de toxicité [18].

Polypharmacie

Bien qu’il existe de nombreuses définitions différentes [19,20], le terme polypharmacie est généralement associé à l’utilisation continue et simultanée de cinq médicaments ou plus [21]. Les conséquences négatives de la polypharmacie sont les interactions pharmacologiques, les troubles cognitifs, les chutes et les fractures, les hospitalisations prolongées et répétées, la réduction de la qualité de vie ou le décès. [22] (Fig. 2).

La prévalence de la polypharmacie chez les personnes âgées est estimée jusqu’à 60% [24]. Une étude menée en Irlande du Nord a révélé que 18,3% des personnes âgées de plus de 65 ans prenaient une combinaison dangereuse de médicaments [25]. Une forte association entre une mortalité accrue et des associations médicamenteuses problématiques est observée en particulier avec les psychotropes, notamment les benzodiazépines, les antipsychotiques et les hypnotiques de type Z [26]. Une étude américaine a trouvé une augmentation de 1,8 fois de la mortalité chez les personnes qui prenaient une combinaison irrationnelle de médicaments [27].

Les interactions entre les médicaments et l’alimentation peuvent également être importantes : différents antihypertenseurs, tels que les diurétiques thiazidiques ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, les inhibiteurs de l’ECA ou les diurétiques d’épargne potassique peuvent entraîner un déficit en zinc, les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et la metformine provoquent souvent un déficit en vitamine B12 et une carence en vitamine C résulte parfois de la prise de doses élevées d’aspirine.

Les chutes et les fractures sont des causes fréquentes de morbidité et de mortalité chez les personnes âgées. Ces altérations de la qualité de vie peuvent être la conséquence d’effets indésirables de médicaments ou d’un traitement combiné avec des sédatifs, des antidépresseurs, des antipsychotiques ou des médicaments antiparkinsoniens. Environ 50% de ces substances qui favorisent le risque de chute sont des substrats des enzymes 2C19 ou 2D6 du cytochrome P450.

Une étude d’observation a permis de mesurer la concentration sérique de psychotropes chez des patients âgés admis dans un établissement de gérontopsychiatrie [28]. Au total, 236 personnes ont été incluses. La consommation de drogues, les caractéristiques des patients et les diagnostics ont été enregistrés, et une analyse sérique a été effectuée sur 233 des patients pour un total de 56 médicaments psychotropes. Chez 11% des patients, les médicaments déclarés comme ayant été pris n’étaient pas du tout détectables dans le sérum. Une polypharmacie psychotrope, définie ici comme l’utilisation de trois médicaments psychotropes ou plus, a été constatée chez 47% des patients.

Il existe toutefois des exemples de traitements combinés bénéfiques en gérontopsychiatrie. Par exemple, une étude contrôlée par placebo chez des personnes atteintes de démence modérée à sévère a montré qu’après l’ajout de la mémantine au donépézil, le groupe traité par le verum présentait des scores cliniques significativement meilleurs pour la cognition, l’impression clinique globale et les compétences quotidiennes par rapport au groupe placebo après 24 semaines de traitement. Cependant, la confusion était significativement plus fréquente par rapport au groupe placebo (7,9% contre 2,0%) [29].

En revanche, un autre essai contrôlé et randomisé portant sur des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer à un stade modéré à sévère n’a pas montré d’avantages supplémentaires du traitement combiné par rapport à la monothérapie correspondante [30].

Dans une grande étude de cohorte scandinave évaluant une polypharmacie d’antipsychotiques avec une amonothérapie antipsychotique chez des patients schizophrènes, dans laquelle la proportion de patients de plus de 65 ans était de 15,3%, les avantages ont été, entre autres, un traitement combiné de clozapine avec de l’aripiprazole, de clozapine avec un antipsychotique à libération prolongée ou de clozapine avec de la rispéridone [31].

Dans la prophylaxie de phase des troubles affectifs bipolaires, les lignes directrices S3 actuellement en vigueur recommandent, en l’absence de réponse à une monothérapie, une thérapie combinée valproate plus quétiapine, valproate plus ziprasidone, valproate plus lithium, lithium plus quétiapine ou lithium plus ziprasidone [32].

Une étude rétrospective portant sur environ 27 400 patients hospitalisés a permis d’identifier, en termes d’interactions pharmacologiques potentielles, principalement les psychotropes melperone, bupropion et duloxétine, tous considérés comme des inhibiteurs modérés à forts de l’enzyme hépatique CYP2D6. Le principal inducteur de l’enzyme CYP3A4 est la carbamazépine, pour laquelle il n’existe donc pratiquement plus d’indication dans le traitement des maladies mentales [33].

Une autre analyse transversale rétrospective (n=94) chez des personnes âgées hospitalisées de 60 à 69 ans a révélé un risque accru d’allongement de l’intervalle QTc avec, entre autres, les associations de chlorpromazine avec la prométhazine, l’halopéridol ou le kétoconazole, la prométhazine plus l’halopéridol, la rispéridone plus l’halopéridol, l’halopéridol plus le kétoconazole et les associations de ziprasidone avec l’amitriptyline, l’halopéridol ou la chlorpromazine. (Tab. 1, Tab. 2).

En principe, toute initiation d’une pharmacothérapie repose sur une évaluation du succès escompté et sur un rapport risque/bénéfice. Celle-ci doit toujours faire l’objet d’un examen critique, surtout en cas de traitement à long terme. Pour minimiser la polypharmacie en cas de multimorbidité ou pour établir une priorité thérapeutique sur une base rationnelle, il est donc nécessaire de procéder à une évaluation différenciée des médicaments et de la stratégie pharmacothérapeutique [1].

En Allemagne, les listes PRISCUS [35] et FORTA [36] sont les plus connues et donc les plus utilisées (tableau 3).

La liste PRISCUS s’inspire de la liste américaine Beers, publiée pour la première fois en 1991 aux États-Unis, qui répertorie les médicaments considérés comme risqués dans le traitement des patients gériatriques [37]. La liste PRISCUS est une liste transposée en Allemagne de médicaments fréquemment prescrits et potentiellement préoccupants pour les personnes âgées. Elle comprend plus de 80 médicaments potentiellement inappropriés pour les patients âgés, des alternatives thérapeutiques possibles à ces substances et d’autres recommandations pour la pratique clinique. Cette liste n’est pas exhaustive et ne remplace pas l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour chaque patient, mais elle a pour but d’attirer l’attention sur les problèmes particuliers liés au traitement médicamenteux des personnes âgées. C’est pourquoi nous ne nous contentons pas de dresser la liste des médicaments à risque et de leurs effets secondaires potentiels, mais nous mentionnons également des alternatives sans danger (tableau 4).

La liste FORTA (Fit fOR The Aged) offre un aperçu à la fois des médicaments inefficaces et des médicaments dont l’utilité a été démontrée pour les patients âgés. Sur la base d’études et d’expertises, différentes méthodes thérapeutiques ont été évaluées avec 296 substances ou classes de substances pour 30 domaines d’indication dans le traitement des pathologies typiques du vieillissement. L’évaluation des médicaments se fait en 4 catégories. Les critères d’évaluation sont les suivants : Observance du traitement par les patients, tolérance en fonction de l’âge, fréquence des contre-indications. Les médicaments sont classés comme suit :

Catégorie A (indispensable) : Le médicament a déjà été testé sur des patients âgés dans le cadre d’études de grande envergure, l’évaluation des bénéfices est clairement positive.
Catégorie B (bénéfique) : L’efficacité est prouvée chez les patients âgés, mais il existe des restrictions en matière de sécurité et d’efficacité.
Catégorie C (discutable) : Il existe un rapport bénéfice/risque défavorable pour les patients âgés. Une surveillance étroite des effets et des effets secondaires est nécessaire. Si plus de 3 médicaments sont pris simultanément, il est recommandé de supprimer ces médicaments en premier. Le médecin doit rechercher des alternatives.
Catégorie D (à éviter) : Ces médicaments doivent presque toujours être évités. Le médecin doit trouver des alternatives. La plupart des substances de ce groupe figurent également sur des listes négatives telles que la liste PRISCUS.

Pour plus d’informations, consultez le site www.umm.uni-heidelberg.de/klinische-pharmakologie/forschung/forta-projekt-deutsch, où vous pouvez télécharger la dernière version (2018). La liste FORTA, la première évaluation positive/négative des médicaments pour le traitement des patients âgés, vient d’être numérisée. Cette liste ne se contente pas d’indiquer les médicaments inadaptés aux patients âgés, comme dans une liste purement négative, mais désigne également les médicaments dont l’utilité a été prouvée ; il s’agit donc également d’une liste positive.

Conclusion

La pharmacothérapie de la personne âgée exige de la prudence, les meilleures compétences pharmacologiques et une approche différenciée. La modification des conditions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques nécessite une sélection individualisée des substances et un dosage adapté aux troubles et à la situation. La polypharmacie due à des comorbidités ou à une résistance au traitement doit toujours être évaluée au cas par cas et de manière critique en termes de bénéfices et de risques.

Messages Take-Home

La biologie du vieillissement s’accompagne de changements physiologiques de grande ampleur qui peuvent avoir des conséquences pharmacodynamiques et pharmacocinétiques.
Les personnes âgées souffrant de troubles psychiatriques ont un taux de mortalité plus élevé que les autres.
Le risque d’effets indésirables est plus élevé en raison de l’âge et de la multimorbidité.
La polypharmacie dans le traitement des personnes âgées souffrant de troubles mentaux est principalement le résultat d’une multimorbidité liée à l’âge.
C’est pourquoi, pour le traitement des personnes âgées, la connaissance des maladies somatiques et de leur pharmacothérapie d’une part est aussi importante que le comportement d’interaction des psychotropes indiqués d’autre part.
Des instruments valides et bien évalués (liste Priskus, liste Forta) sont disponibles dans les pays germanophones pour évaluer les risques dans le but de les limiter.

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