Plusieurs stratégies thérapeutiques sont disponibles pour traiter les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEPR), notamment des immunomodulateurs, des immunosuppresseurs et des agents biologiques. Bien que chacune de ces thérapies réduise la fréquence des poussées et ralentisse l’augmentation des handicaps par rapport à l’absence de traitement, leur bénéfice relatif reste incertain. Une revue Cochrane apporte des éclaircissements.
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire et neurodégénérative chronique du cerveau et de la moelle épinière qui résulte d’une interaction complexe entre un terrain génétique et des facteurs environnementaux. Sa physiopathologie fait intervenir plusieurs processus pathologiques, dont une dysrégulation du système immunitaire, la démyélinisation, la remyélinisation, l’activation de la microglie et la perte neuroaxonale chronique. Chez la plupart des patients, l’évolution clinique est initialement caractérisée par des crises de dysfonctionnement neurologique, avec ou sans déficits permanents. La SEP a traditionnellement été considérée comme une maladie biphasique, dans laquelle une inflammation précoce est responsable de l’évolution initiale en poussées-rémissions (RR) et une neurodégénérescence retardée provoque la progression secondaire du handicap. Cependant, des données récentes suggèrent l’existence d’un continuum pathologique entre les phases rémittente et progressive, avec une inflammation et une démyélinisation actives et persistantes, qui s’observent également au stade terminal de la SEP. D’autre part, une neurodégénérescence et une perte neuronale conduisant à une atrophie cérébrale ont également été observées aux stades antérieurs de la maladie, du moins dans certains cas, comme le montre la forte prévalence d’une certaine déficience cognitive dès l’apparition de la maladie.
La SEPR apparaît typiquement entre 20 et 40 ans et présente un aspect clinique hétérogène en fonction de l’implication de différentes régions du système nerveux central (par exemple, le nerf optique, le tronc cérébral-cerveau, les hémisphères cérébraux et la moelle épinière). L’évolution chronique de la SEP se développe généralement sur une période de 30 à 40 ans et comprend différents phénotypes cliniques. La SEP RR représente environ 85% des patients et environ 2-3% des patients par an développent une SEP secondairement progressive (SP), caractérisée par des handicaps croissants et irréversibles qui surviennent indépendamment de l’apparition de poussées. Le sexe masculin, un âge plus élevé au début de la maladie et une fréquence élevée de poussées précoces suggèrent un risque plus élevé d’aggravation incessante du handicap. Chez une minorité de patients (environ 10-15%), la maladie est d’emblée progressive, ce que l’on appelle la SEP primaire progressive (PPMS).
Soulagement des symptômes vs. modification de la maladie
Les traitements pharmacologiques de la SEP comprennent des traitements modificateurs de l’évolution spécifiques à la SEP et des traitements symptomatiques, ces derniers visant à soulager les symptômes causés par les atteintes neurologiques. Le nombre de traitements modificateurs de l’évolution efficaces n’a cessé d’augmenter au cours des dernières décennies. L’intérêt pour un traitement précoce de la SEP afin de prévenir les handicaps à long terme s’est également accru. En outre, il existe de plus en plus de preuves qu’une intervention précoce avec des DMT très efficaces est associée à une réduction nettement plus importante de l’activité inflammatoire et de l’évolution à long terme de la maladie, par rapport à une escalade de médicaments moins efficaces. Alors que dans le passé, les DMT étaient généralement immunosuppresseurs ou immunomodulateurs et nécessitaient une administration continue pour supprimer l’activité de la maladie, des thérapies de reconstitution immunitaire pouvant être administrées en cycles courts ont récemment vu le jour. Ce scénario thérapeutique élargi soulève la question de savoir si une DMT doit être initiée précocement ou même lorsque la SEP est présymptomatique.
L’objectif d’une revue était donc de déterminer quels sont les médicaments modificateurs de la maladie qui permettent le mieux aux personnes atteintes de sclérose en plaques de se sentir mieux, tout en étant bien tolérés et en ayant le moins d’effets indésirables. Il s’agissait notamment d’analyser si un médicament était plus efficace que les autres pour réduire la fréquence des poussées et l’aggravation du handicap, et si un médicament était mieux toléré que les autres ou provoquait moins d’événements indésirables. Cinquante études portant sur 36.541 participants (68,6% de femmes et 31,4% d’hommes) ont été incluses dans l’étude. La durée moyenne du traitement était de 24 mois et 25 (50%) études étaient contrôlées par placebo.
Gestion de la thérapie axée sur le patient
Plusieurs options thérapeutiques sont disponibles pour les patients atteints de SMRR. Compte tenu du large éventail de DMT actuellement disponibles, les décisions de traitement prises conjointement par les médecins et les patients tiennent généralement compte de nombreux facteurs liés au contexte et aux préférences, attentes et valeurs des patients. Cette revue a pris en compte tous les immunomodulateurs et immunosuppresseurs évalués jusqu’en septembre 2021 dans le cadre d’essais cliniques randomisés (ECR) avec un suivi d’au moins 12 mois chez des personnes atteintes de SEP-RR.
L’interféron bêta-1b (EMEA 2002 ; FDA 1993), l’interféron bêta-1a (Rebif) (EMEA 1998 ; FDA 2002), l’interféron bêta-1a (Avonex) (EMEA 1997 ; FDA 2003) et l’acétate de glatiramère (FDA 1996) ont été les premières molécules à être approuvées par les autorités réglementaires nationales. L’interféron bêta-1b, l’interféron bêta-1a (Rebif) et l’acétate de glatiramère sont administrés par injection sous-cutanée ; l’interféron bêta-1a (Avonex) par injection intramusculaire. Les principaux effets secondaires de l’interféron bêta sont des réactions locales au site d’injection et des symptômes pseudo-grippaux avec hyperthermie.
Le natalizumab a été initialement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en novembre 2004, mais a été retiré par le fabricant en février 2005 après que trois participants aux essais cliniques du médicament ont développé une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), une infection virale rare et grave du cerveau. Deux des participants sont décédés. Après avoir réexaminé les participants aux essais cliniques précédents, la FDA a approuvé un essai clinique avec le natalizumab en février 2006. Aucun autre cas de LEMP n’a été signalé et le médicament a été à nouveau commercialisé pour le traitement de la SEPR sévère. Le natalizumab est administré en perfusion intraveineuse à raison de 300 mg toutes les quatre semaines.
La mitoxantrone a été approuvée en 2000 dans l’indication “pour réduire le handicap neurologique et/ou la fréquence des poussées cliniques chez les personnes atteintes de SMRR, de SPMS ou de PRMS en cours d’aggravation”. Les préoccupations en matière de sécurité comprennent la cardiotoxicité et la leucémie aiguë.
Le fingolimod a été le premier médicament oral approuvé pour les personnes atteintes de SEP-RR, réduisant la fréquence des poussées et retardant l’accumulation de handicaps physiques. Même à la faible dose recommandée de 0,5 mg une fois par jour, la FDA et l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont mis en garde contre une baisse de la fréquence cardiaque après le début du traitement par le fingolimod et ont recommandé de surveiller tous les patients pendant au moins six heures pour détecter les signes et symptômes de bradycardie, car chez certains patients, le creux de la fréquence cardiaque peut être observé jusqu’à 24 heures après la première dose.
Le tériflunomide a été le deuxième médicament oral à être approuvé pour les personnes atteintes de SEP-RR. Il est administré une fois par jour sous forme de comprimés de 7 mg ou 14 mg. Les mises en garde concernant ce médicament incluaient l’hépatotoxicité et le risque de tératogénicité.
Deux autres médicaments oraux sont désormais disponibles pour le traitement du SMRR, qui ont tous deux une action principalement immunomodulatrice : le tériflunomide est le métabolite actif du léflunomide et inhibe la synthèse de la pyrimidine de novo, et le fumarate de diméthyle, l’ester méthylique de l’acide fumarique, est transformé en son métabolite actif, le fumarate de monométhyle, après son administration.
Le fumarate de diméthyle a été approuvé comme traitement oral de première intention pour les personnes atteintes de SEPR. La dose recommandée est de 240 mg deux fois par jour. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des rougeurs du visage et des événements gastro-intestinaux. En 2021, le fumarate de diroximel, une évolution du fumarate de diméthyle, a également été approuvé pour le traitement du SMRR et présente un profil d’effets indésirables nettement plus favorable. Il est pris sous forme de gélule la première semaine, à raison de 231 mg deux fois par jour. Ensuite, la dose est augmentée à deux gélules (462 mg) deux fois par jour. Si des effets secondaires tels qu’une sensation de chaleur ou des troubles gastro-intestinaux apparaissent, la posologie peut être temporairement réduite.
L’alemtuzumab a été approuvé pour le traitement des personnes atteintes de SEPR qui n’ont pas répondu de manière satisfaisante à deux ou plusieurs médicaments. Le médicament est administré en perfusion intraveineuse à la dose de 12 mg/jour pendant cinq jours consécutifs (dose totale de 60 mg), suivie de 12 mg/jour pendant trois jours consécutifs (dose totale de 36 mg), administrés 12 mois après la première série de traitements. Des mises en garde et des précautions particulières doivent être observées lors du traitement par l’alemtuzumab, car des maladies auto-immunes graves et parfois mortelles, des réactions à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital et un risque accru de tumeurs malignes ont été observés chez des personnes traitées par l’alemtuzumab.
Le peg-interféron bêta-1a, développé pour maintenir l’effet de l’interféron bêta dans l’organisme pendant une période prolongée, a été approuvé par la FDA et l’EMA pour les personnes atteintes de RRMS. Il est administré par injection sous-cutanée à la dose de 125 µg tous les 14 jours. Les effets secondaires les plus fréquents sont les suivants : érythème au site d’injection, syndrome pseudo-grippal, fièvre, céphalées, myalgie, frissons, douleur au site d’injection, asthénie, démangeaisons au site d’injection et arthralgie.
L’azathioprine est un analogue de la purine qui exerce son effet immunosuppresseur en affectant la réplication de l’ADN par l’inhibition de la synthèse des acides nucléiques. En raison des résultats positifs rapportés dans des ECR contrôlés par placebo, elle est utilisée dans de nombreux pays pour traiter les personnes atteintes de SEP. Il est pris par voie orale sous forme de comprimés de 2 mg/kg ou 3 mg/kg par jour. Il a été signalé qu’une immunosuppression chronique par l’azathioprine augmente le risque de tumeurs malignes chez l’homme.
Comparaison des résultats des études
Dans un total de 50 études avec une durée moyenne de traitement de 24 mois, le natalizumab a entraîné une forte réduction du nombre de personnes ayant rechuté après 12 mois (RR 0,52, IC 95% 0,43 à 0,63 ; preuves de confiance élevée). Le fingolimod (RR 0,48, IC à 95% 0,39 à 0,57 ; preuve de confiance modérée), le daclizumab (RR 0,55, IC à 95% 0,42 à 0, 73 ; preuve de confiance modérée) et les immunoglobulines (RR 0,60, IC à 95% 0,47 à 0,79 ; preuve de confiance modérée) entraînent probablement une forte réduction du nombre de personnes présentant des rechutes à 12 mois.
Si l’on regarde les taux de rechute sur 24 mois, la cladribine (RR 0,53, IC 95% 0,44 à 0,64 ; preuve de haut niveau de confiance), l’alemtuzumab (RR 0,57, IC 95% 0,47 à 0,68 ; preuve de haut niveau de confiance) et le natalizumab (RR 0,56, IC 95% 0,48 à 0,65 ; (RR 0,62, IC 95% 0,55 à 0,70 ; niveau de confiance modéré), le fingolimod (RR 0,54, IC 95% 0,48 à 0,60 ; niveau de confiance modéré) et le ponesimod (RR 0,58, IC 95% 0,48 à 0,70 ; niveau de confiance modéré).
Source : Gonzalez-Lorenzo M, Ridley B, Minozzi S, et al : Immunomodulators and immunosuppressants for relapsing-remitting multiple sclerosis : a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2024 Jan 4 ; 1(1) : CD011381.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2024 ; 19(10) : 46-47
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2024 ; 22(5) : 30-31
