Inhibiteurs de SGLT-2 : une percée dans le domaine de la néphroprotection ?

La recherche sur le traitement des maladies rénales chroniques a longtemps stagné. Nous avons maintenant des nouvelles encourageantes. Les inhibiteurs de SGLT2 et le GLP-1 sont porteurs d’espoirs prometteurs, comme le montrent des résultats récents.

La maladie rénale chronique est une complication grave du diabète de type 2 et est associée à un risque accru d’insuffisance rénale terminale et à une réduction de l’espérance de vie de plusieurs années. Le fait que les inhibiteurs du SGLT2, l’empagliflozine, la canagliflozine et la dapagliflozine, ainsi que les agonistes du GLP1, le liraglutide et le semaglutide, réduisent le risque de MACE (Major Adverse Cardiac Event) a été démontré et répliqué à plusieurs reprises [1,2]. En outre, les inhibiteurs de SGLT2 réduisent les critères d’évaluation rénaux sévères (doublement de la créatinine, diminution de 40% de l’eGFR, insuffisance rénale terminale, mortalité rénale) de 40 à 50%, comme le montre les données de plusieurs études sur les critères d’évaluation cardiovasculaires (EMPA-REG, CANVAS, DECLARE), explique le PD Dr Harald Seeger de l’Hôpital universitaire de Zurich [3]. On observe une tendance à l’augmentation de la prévalence du diabète de type 2 et de l’insuffisance rénale chronique (IRC) dans le monde [4,5]. Selon des données américaines, environ 30 à 50% des cas d’IRC sont causés par le diabète et environ 50% des diabétiques développent une IRC malgré le traitement [6–8]. La mortalité et le risque de complications cardiovasculaires dépendent du degré d’insuffisance rénale et d’albuminurie. Ainsi, le risque de mortalité cardiovasculaire est d’autant plus élevé que le TFGe est mauvais et que l’albimunirie est élevée [9]. “En ce qui concerne la prophylaxie des complications cardiovasculaires, beaucoup de choses ont été faites au cours des 20 dernières années”, a déclaré l’orateur [3]. Il n’en va pas de même pour les mesures de prévention de la progression de l’insuffisance rénale chez les patients diabétiques, pour lesquels seuls les inhibiteurs de l’ECA et les agonistes des récepteurs de l’angiotensine étaient disponibles jusqu’à récemment. Toutefois, des progrès ont été réalisés récemment dans ce domaine, avec l’autorisation de mise sur le marché des antidiabétiques oraux appartenant aux classes des inhibiteurs de SGLT2 et des agonistes de GLP1.

Réduction élevée du risque d’événements rénaux

Le traitement des patients atteints de diabète de type 2 et d’IRC repose sur deux piliers [3] : 1) Protection néphro et cardiovasculaire, 2) Contrôle de la glycémie [12,13] (Aperçu 1 et 2). Dans l’étude randomisée en double aveugle CREDENCE [10] a démontré que la canaglifozine, un inhibiteur du SGLT2, permettait d’atteindre le critère d’évaluation rénale primaire chez les patients atteints de néphropathie diabétique (eGFR=30-90 ml/min/1,73 ^m2; albimunirie 300-5000 mg/g) réduite de 30% par rapport au placebo (critère combiné : insuffisance rénale terminale=ESKD, doublement de la créatinine, mortalité rénale ou cardiovasculaire) (HR 0,70 ; IC 95% 0,59-0,82 ; p=0,00001) [11]. Les critères rénaux durs chez les patients atteints de néphropathie diabétique ont été réduits de 30% en 2,6 ans [11]. Il s’est avéré que l’effet stabilisateur de la canaglifozine, un inhibiteur du co-transporteur du glucose sodique 2 (SGLT2), sur l’eGFR dans l’IRC était indépendant de la réduction de l’_HbA1c [11]. Il s’agit de la première substance depuis les inhibiteurs de l’ECA et les agonistes des récepteurs de l’angiotensine à réduire le risque de progression de l’insuffisance rénale chronique (IRC). De plus, le traitement par canagliflozine entraîne une réduction de 31% des critères cardiovasculaires (mortalité cardiovasculaire, hospitalisation pour insuffisance cardiaque) (HR 0,69 ; IC 95% 0,57-0,83 ; p<0,001) [11]. De plus, la canagliflozine permet de stabiliser l’eGFR dans l’IRC, indépendamment de la réduction de l’_HbA1c [11]. Les points suivants doivent être pris en compte pour un traitement réussi avec les inhibiteurs du SGLT [3] : Dans les études correspondantes, la canagliflozine et l’empagliflozine ont été utilisées chez des patients dont le DFGe se situait dans la fourchette 30-90 ml/min. La dapaglifozine n’est pas autorisée en cas de DFGe <60 ml/min. Le patient doit être informé que le traitement par les inhibiteurs de SGLT2 doit être interrompu en cas de maladie aiguë (infection, diarrhée/vomissements). Il en va de même pour le jeûne (par exemple avant une opération) en raison d’un risque accru d’acidocétose. Si des mycoses génitales se développent, un traitement topique est recommandé. Si des diurétiques de l’anse sont prescrits parallèlement au traitement par les inhibiteurs du SGLT2, il convient de réduire la dose de moitié avant de commencer le traitement par les inhibiteurs du SGLT-2.

Source : FOMF Zurich

Littérature :

Zelnicker TA, et al : SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes : a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019 ; 393 (10166) : 31-39.
Zelnicker TA, et al : Comparaison des effets des agonistes du récepteur du peptide glucagon-like et des inhibiteurs du cotransporteur 2 du glucose sodique pour la prévention des résultats cardiovasculaires et rénaux négatifs majeurs dans le diabète sucré de type 2. Circulation 2019 ; 139 (17) : 2022-2031.
Seeger H : Présentation de transparents PD Dr. med. Harald Seeger, Hôpital universitaire de Zurich. Complications cardio-rénales dans le diabète sucré de type 2. Symposium Mundipharma, FOMF médecine interne – Update Refresher, 03.12.2019, Zurich.
NCD-Risk Factor Collaboration : Worldwide trends in diabetes since 1980 : a pooled analysis of 751 population-based studies with 4.4 million participants. Lancet 2016 ; 387 : 1513-1530.
Kirchhoff S. : Medicare coverage of end-stage renal disease (ESRD). https://fas.org, dernière consultation 17.12.2019.
Webster AC, et al : Maladie rénale chronique. Lancet 2017 ; 389 : 1238-1523.
Liyanage T, et al : Worldwide access to treatment for end-stage kidney disease : a systematic review. Lancet 2015 ; 385 : 1975-1982.
http://diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html, dernière consultation le 17.12.2019.
Fox C, et al : Association of kidneay disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes : a meta-analysis. Lancet 2012 ; 380(9854) : 1662-1673.
Jardine MJ, et al : The Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) Study Rationale, Design, and Baseline Characteristics. Am J Nephrol 2017 ; 46(6) : 462-472.
Perkovic V, et al : Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019 ; 13 : 380(24) : 2295-2306.
Cosentino N, et al. : Rationnel, données expérimentales et preuves cliniques émergentes sur l’utilisation précoce et préventive du lévosimendan chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2019 Nov 5. pii : pvz065.
Sarafidis P, et al. : Inhibiteurs du SGLT-2 et agonistes du récepteur du GLP-1 pour la néphroprotection et la cardioprotection chez les patients atteints de diabète sucré et de maladie rénale chronique. A consensus statement by the EURECA-m and the DIABESITY working groups of the ERA-EDTA. Nephrol Dial Transplant 2019 ; 34(2) : 208-230.
ADA Standards of Medical Care in Diabetes (Normes ADA de soins médicaux pour le diabète). Diabetes Care 2018 ; 41e supplément.
Davies MJ, et al : Prise en charge de l’hyperglycémie dans le diabète de type 2, 2018. Un rapport de consensus de l’American Diabetes Association (ADA) et de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018 ; 61(12) : 2461-2498.