La carence en fer est une maladie fréquemment associée à l’insuffisance cardiaque chronique et est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité, indépendamment de la présence d’une anémie. En cas d’insuffisance cardiaque chronique, il convient de procéder à un dépistage annuel de l’anémie, y compris à un contrôle de la pression artérielle. Le statut du fer (ferritine sérique, saturation de la transferrine) et la CRP doivent être effectués. Les critères de diagnostic d’une carence en fer selon l’étude FAIR-HF sont les suivants : ferritine sérique <100 μg/l (carence en fer absolue), ferritine sérique 100-299 μg/l et saturation de la transferrine <20% (carence en fer fonctionnelle). Pour améliorer les symptômes, il convient d’envisager une substitution parentérale en fer, de préférence au moyen de fer-carboxymaltose, en cas d’insuffisance cardiaque systolique symptomatique.
L’insuffisance cardiaque chronique est une maladie fréquente, qui affecte de nombreux systèmes d’organes et dont le pronostic reste mauvais malgré des directives thérapeutiques bien établies. C’est l’une des raisons pour lesquelles la recherche sur les facteurs de risque modifiables a pris de l’ampleur ces dernières années. Dans ce contexte, l’anémie et la carence en fer, qui sont des cofacteurs fréquents, jouent un rôle important en termes de pronostic. La prévalence de la carence en fer chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique est d’environ 50% [1]. Les patients hospitalisés souffrant d’insuffisance cardiaque NYHA IV et d’anémie présentaient même une carence en fer dans 73% des cas, selon les biopsies de la moelle osseuse [2]. La présence d’une anémie ou d’une carence en fer est également un facteur prédictif indépendant et puissant de mauvais pronostic [3]. Dans la plus grande étude FAIR-HF (“Ferric Carboxymaltose in Patients with Heart Failure and Iron Deficiency”) menée jusqu’à présent, la correction de la carence en fer au moyen d’une substitution intraveineuse de fer n’a certes pas eu d’influence sur la mortalité et la morbidité, mais elle a pu améliorer de manière significative les performances et les symptômes d’insuffisance cardiaque chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque systolique, même en cas de carence en fer sans anémie [4]. D’autres cibles pour le traitement de l’anémie, comme les dérivés de l’érythropoïétine, ont également fait l’objet de plusieurs études. En raison de leur efficacité controversée et de leurs effets secondaires cardiovasculaires à long terme, ils ne sont pas mentionnés dans les lignes directrices de l’ESC (The European Society of Cardiology) sur le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique [5].
Physiopathologie
Les mécanismes sous-jacents de l’anémie ou de la carence en fer sont multifactoriels et largement analogues à ceux d’autres maladies systémiques chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn. Les formes d’anémie de loin les plus fréquentes dans l’insuffisance cardiaque sont l’anémie inflammatoire chronique (60%), suivie de l’anémie ferriprive (21%) [3]. Il s’agit souvent d’une carence en fer “fonctionnelle”, dans laquelle les réserves de fer sont suffisamment remplies, mais la libération et l’absorption intestinale du fer, et donc la biodisponibilité, sont inhibées. Outre l’érythropoïèse, le fer a des fonctions importantes dans les processus métaboliques du muscle cardiaque et du muscle squelettique (enzyme de la chaîne respiratoire), qui peuvent influencer les performances.
Inflammation chronique
L’insuffisance cardiaque s’accompagne d’un processus inflammatoire chronique généralement subclinique. Celui-ci entraîne la libération de cytokines pro-inflammatoires (IL-6) et du facteur de nécrose tumorale (TNF), qui réduisent la production d’EPO et la sensibilité de la moelle osseuse à l’EPO. De plus, l’IL-6 favorise la synthèse hépatique et la libération de la protéine de phase aiguë, l’hepcidine. Cette dernière inhibe à son tour la ferroportine, ce qui inhibe l’absorption intestinale du fer et sa mobilisation à partir des réserves.
D’autres cofacteurs importants pouvant provoquer une anémie ou une carence en fer sont la diminution de la production d’érythropoïétine en cas d’insuffisance rénale chronique, une carence en vitamine B12 ou en acide folique due à une malnutrition et des pertes de sang gastro-intestinales occultes sous anticoagulants oraux. La prise d’inhibiteurs de l’ECA et de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine peut également favoriser le développement d’une anémie en inhibant la synthèse de l’EPO [6] (Fig. 1).
Diagnostic de la carence en fer
Tout patient souffrant d’insuffisance cardiaque symptomatique NYHA II doit faire l’objet d’un dépistage de l’anémie, y compris d’un dépistage de l’hypertension. Le statut du fer (hémogramme, ferritine plasmatique, saturation de la transferrine, récepteur de la transferrine soluble) doit être déterminé. Ceci est également conforme aux lignes directrices 2012 de l’ESC [7]. En présence d’une anémie (Hb <12 g/dl pour les femmes, Hb <13 g/dl pour les hommes), un examen de routine des causes les plus courantes d’anémie doit être effectué. La ferritine sérique peut être élevée en tant que protéine de phase aiguë en cas d’activité inflammatoire, de sorte qu’une ferritine sérique normale n’exclut pas une carence en fer. C’est pourquoi la CRP devrait toujours être dosée pour évaluer l’activité inflammatoire et la valeur diagnostique de la ferritine sérique.
En ce qui concerne la ferritine sérique, les valeurs de référence pour les personnes en bonne santé sont d’environ >20 μg/l pour les femmes et >30 μg/l pour les hommes. Cependant, dans le cas de maladies chroniques, une ferritine de <100 μg/l peut suffire à provoquer une carence en fer.
La ferritine sérique et la saturation de la transferrine permettent de différencier la carence en fer absolue de la carence fonctionnelle en cas d’anémie inflammatoire chronique (tableau 1).
En cas d’anémie ferriprive absolue, il convient en outre d’exclure toute perte de sang gastro-intestinale.
Calcul du déficit et des besoins en fer
La formule de Ganzoni (Fig. 2), connue depuis 1970, est encore aujourd’hui la méthode la plus utilisée pour calculer le déficit en fer [8]. Le poids corporel et l’hémoglobine cible permettent d’estimer les besoins en fer.
Selon les recommandations du fabricant de fer-carboxymaltose (Ferinject®), il convient d’utiliser une Hb cible de 13 g/dl et un fer de réserve de 15 mg/kg pour les personnes pesant moins de 35 kg. Si le poids corporel est supérieur à 35 kg, il est recommandé d’avoir une Hb cible de 15 g/dl et une réserve de fer constante de 500 mg. En règle générale, on peut considérer que la majorité des patients présentent un déficit en fer d’environ 1000 mg de fer.
Traitement de la carence en fer – Comment substituer ?
Substitution orale : l’expérience a montré jusqu’à présent qu’une substitution orale du fer, en particulier chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique, n’avait guère de succès en raison des altérations physiopathologiques de la paroi intestinale, du profil d’effets secondaires défavorable et de la durée du traitement. Chez les patients souffrant d’anémie inflammatoire chronique, le fer administré par voie orale était mal absorbé et ne parvenait pas à remplir suffisamment les réserves de fer, mesurées par la ferritine sérique [9].
Substitution de fer par voie intraveineuse : l’administration de fer par voie parentérale permet de contourner les troubles de l’absorption entérale ainsi que l’inhibition de la libération de fer médiée par l’hepcidine. Dans les directives ESC 2012, la substitution parentérale en fer par le fer-carboxymaltose utilisée dans l’étude FAIR-HF est également mentionnée pour la première fois comme option thérapeutique en cas de carence en fer ou d’anémie ferriprive en cas d’insuffisance cardiaque [7].
L’étude FAIR-HF a été publiée en 2009 et a été la première grande étude prospective en double aveugle et contrôlée par placebo à examiner le traitement de la carence en fer chez les insuffisants cardiaques par le fer-carboxymaltose i.v. [4]. Un total de 459 patients souffrant d’insuffisance cardiaque systolique (NYHA II [LVEF <40%] et NYHA III [LVEF <45%]) et de carence en fer (ferritine sérique <100 μg/l ou ferritine sérique de 100-299 μg/l et saturation de la transferrine <20%) ont été randomisés 2:1 (traitement vs. placebo). Les patients avec et sans anémie ont été inclus pour un spectre d'hémoglobine de 9,5-13,3 g/dl.
En utilisant la formule de Ganzoni décrite précédemment, le déficit en fer a été calculé et 200 mg de fer-carboxymaltose i.v. ont été administrés chaque semaine jusqu’à ce que le déficit en fer calculé soit comblé. Une dose d’entretien de 200 mg i.v. toutes les quatre semaines a ensuite été administrée jusqu’à la 24e semaine de l’étude. Après 24 semaines, une amélioration significative des critères d’évaluation primaires de l’état de santé subjectif (“self-reported Patient Global Assessment”) et de la classification NYHA a été observée.
Les facteurs prédéfinis comme critères d’évaluation secondaires, à savoir les performances physiques (distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes) et la qualité de vie subjective, ont également été améliorés de manière significative dans le groupe carboxymaltose ferrique après seulement quatre semaines. Les analyses de sous-groupes ont révélé un bénéfice similaire chez les patients avec ou sans anémie sous-jacente. Aucune différence n’a été observée entre les groupes d’étude en termes de mortalité globale, de morbidité et d’hospitalisation.
Ces résultats ont également confirmé les résultats de petites études publiées précédemment, qui ont toutes montré des effets thérapeutiques favorables de la substitution en fer par voie IV sur la performance physique, la classification NYHA et la qualité de vie des patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique et d’anémie ou de carence en fer [10–12].
Substances stimulant l’érythropoïèse (ESA) : l’utilisation de la darbepoïétine chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque systolique et d’anémie a notamment été étudiée dans l’étude RED-HF(“Reduction of Events by Darbepoetin Alfa in Heart Failure”) publiée en 2013 [5]. Un avantage significatif en termes de survie avec la darbépoïétine n’a pas été démontré, mais les complications thromboemboliques ont été significativement plus nombreuses dans le groupe darbépoïétine. Par conséquent, le traitement de l’anémie par les ASE n’est en principe pas recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique, sauf indication néphrologique.
Conclusions et recommandations thérapeutiques pour la pratique
La carence en fer et l’anémie sont des cofacteurs importants pour le pronostic et montrent une prévalence élevée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique. Ils ont un impact significatif sur la qualité de vie et la performance. Un dépistage annuel de routine en laboratoire avec numération formule sanguine et statut en fer, y compris La ferritine sérique et la saturation de la transferrine doivent être effectuées chez tout patient souffrant d’insuffisance cardiaque symptomatique. Si une carence en fer inexpliquée est présente, des examens de diagnostic différentiel de l’anémie, en particulier une recherche endoscopique de saignement, sont indiqués.
Afin d’améliorer la symptomatologie et les performances des patients, nous recommandons d’envisager une substitution parentérale en fer, à l’instar des critères d’inclusion de l’étude FAIR-HF, chez les patients présentant une ferritine sérique < μg/l ou une ferritine sérique comprise entre 100 et 299 μg/l et une saturation de la transferrine <20%. Sur la base des données actuelles et de la mauvaise disponibilité physiopathologique du fer en cas d’insuffisance cardiaque, il est recommandé de suivre un traitement substitutif à faible dose de 200 mg i.v. une fois par semaine jusqu’à ce que le déficit en fer calculé soit atteint (voir la formule de Ganzoni).
Des études cliniques sont en cours pour déterminer si l’administration de doses uniques plus élevées (par ex. 500 mg, 1000 mg) est également sûre et efficace en cas d’insuffisance cardiaque. En ce qui concerne les preuves actuelles d’amélioration des symptômes et le profil d’effets secondaires plus favorable, nous pensons que le fer-carboxymaltose sans dextrane est préférable au fer-saccharose.
Pour évaluer l’effet de la substitution en fer chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque en ce qui concerne les critères d’évaluation stricts de mortalité, d’hospitalisation et d’effets à long terme, d’autres études contrôlées par placebo et suffisamment puissantes sont nécessaires. A l’heure actuelle, la question de savoir si la substitution intraveineuse de fer apporte le même bénéfice chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée reste également sans réponse. A cet égard, l’étude FAIR-HFpEF est en cours de planification.
Dr. med. Lukas Meier
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