Le traitement de la néphropathie diabétique (DN) a fait des progrès significatifs dans le passé. Cependant, le nombre de patients diabétiques qui finissent par développer une maladie rénale au stade terminal reste élevé. Une combinaison d’antidiabétiques aux mécanismes d’action différents constitue la stratégie de traitement la plus efficace. Le mécanisme d’action d’une combinaison de dapagliflozine et de pioglitazone a maintenant été étudié.
La néphropathie diabétique (DN) est une complication microvasculaire chronique fréquente des deux types de diabète, qui entraîne un dysfonctionnement rénal suivi d’un besoin de dialyse et de transplantation d’organes. Bien que le principal mécanisme déclencheur de la DN soit un dysfonctionnement vasculaire dû à l’hyperglycémie, son développement est accéléré par un certain nombre de mécanismes pathologiques hétérogènes, dont le stress oxydatif et l’apoptose. En monothérapie, la dapagliflozine et la pioglitazone modulent positivement les lésions des organes cibles, même indépendamment de leur effet hypoglycémiant.
Aneta Čináková du département de pharmacologie et de toxicologie de l’Université Comenius de Bratislava, en Slovaquie, et ses collègues ont cherché à savoir si l’activation simultanée du PPARγ et l’inhibition du cotransporteur SGLT offraient une meilleure protection contre les processus oxydatifs et apoptotiques liés à l’ADN dans un modèle de rat DT1 [1]. Chez des rats Wistar (12 semaines, 220-250 g), le diabète a été induit par la streptozotocine (STZ, 55 mg/kg, i.p.) après un jeûne nocturne. Les rats ont reçu quotidiennement une alimentation contenant de la dapagliflozine (10 mg/kg), de la pioglitazone (12 mg/kg) ou une combinaison des deux substances actives. Six semaines après l’administration de STZ, des analyses histologiques et moléculaires ont été effectuées sur des reins prélevés.
La combinaison de Dapa et Pio ne s’est pas avérée meilleure
La DN causée par la STZ a été mise en évidence par la propagation de réactions apoptotiques (Bax, p53, Casp3) et oxydatives (Gp91phox, MnSOD) ainsi que par une altération de la signalisation de l’oxyde nitrique (eNOS, Hsp90, Cav1). L’expression de molécules indiquant des lésions rénales (Kim1, Nphs1) a montré un ralentissement des lésions rénales sous pioglitazone et dapagliflozine en monothérapie. En outre, la monothérapie a également réduit l’apoptose et le stress oxydatif et a partiellement restauré la signalisation NO. La thérapie combinée a amélioré la glomérulosclérose, mais n’a atteint que l’effet des monothérapies pour les autres paramètres mesurés, à l’exception de la modulation de l’expression de Hsp90.
Les résultats de cette étude indiquent que, malgré la normalisation des résultats des analyses sanguines (taux de créatinine sérique, azote uréique sanguin et clairance de la créatinine), le traitement combiné par la dapagliflozine, un inhibiteur du SGLT2, et la pioglitazone, un agoniste du PPARγ, n’apporte pas un léger bénéfice supplémentaire en termes de protection rénale par rapport aux médicaments administrés seuls. L’effet rénoprotecteur n’a été démontré que pour la dapagliflozine, par l’amélioration des paramètres de la fonction rénale et l’atténuation de la glomérulosclérose. La dapagliflozine et la pioglitazone ont toutes deux directement réduit l’expression des marqueurs du stress oxydatif et modulé positivement les composants de la cascade de l’oxyde nitrique (NO). Il est important, comme le soulignent les auteurs, que les médicaments en monothérapie régulent également l’expression des composants de l’apoptose tels que Bax, p53 et la caspase3, mais qu’ils n’offrent pas de protection rénale supplémentaire lorsqu’ils sont combinés.
Les symptômes ont pu être atténués
Le traitement par la dapagliflozine, la pioglitazone et leur association a atténué les symptômes du diabète induit – hyperglycémie, cachexie, augmentation de l’apport en eau et polyurie – et a eu un effet limité sur la glycémie. Selon les auteurs, la diminution de la production d’urine après l’administration de dapagliflozine pourrait être due à des modifications compensatoires des protéines de transport médullaire. La pioglitazone a également réduit l’excrétion urinaire, probablement en stimulant les canaux épithéliaux sodiques (Enac) dans les reins, ce qui a augmenté la rétention de liquide. Cependant, l’étude n’a pas révélé de changements ou de corrélations significatifs dans l’expression de l’Enac ou d’autres co-transporteurs sodium-glucose (SGLT), alors que les transporteurs Glut2 ont été significativement régulés à la baisse par les thérapies.
La dapagliflozine supprime les lésions histopathologiques du tissu rénal
L’hyperglycémie chronique non contrôlée a entraîné un dysfonctionnement rénal chez les rats qui n’étaient pas traités par STZ. De plus, les modifications histopathologiques du tissu rénal indiquaient des lésions gloméruloscléreuses accompagnées d’une expression anormale de molécules de lésions rénales (Kim1, Nphs1), ce qui permettrait de conclure à une lésion glomérulaire, mais aussi tubulaire. C’est typique de la DN, écrivent Aneta Čináková et ses collègues. Les monothérapies ainsi que leur combinaison ont montré une restauration des paramètres de la fonction et des lésions rénales. En corrélation, la dapagliflozine et la thérapie combinée ont également supprimé les lésions histopathologiques du tissu rénal causées par l’hyperglycémie.
Les chercheurs slovaques indiquent que dans leur étude, le tissu rénal de rats diabétiques présentait une diminution de l’expression de la MnSOD associée à une régulation élevée de la sous-unité de NADPH oxydase gp91phox. Les monothérapies et les combinaisons ont normalisé le déséquilibre entre les enzymes pro-oxydantes et antioxydantes.
La dapagliflozine et la pioglitazone exercent toutes deux un effet protecteur sur les reins lorsqu’elles sont utilisées en monothérapie, concluent les auteurs. La thérapie combinée exerce un effet additif sur la régulation de l’expression de la Hsp90. En revanche, la pioglitazone et la dapagliflozine en monothérapie ont un effet rénoprotecteur. Grâce à leurs activités antioxydantes et anti-apoptotiques et à leur capacité à réguler la voie de l’oxyde nitrique, elles modulent positivement les paramètres de la fonction rénale. Ces résultats suggèrent que la dapagliflozine et la pioglitazone ont des effets protecteurs directs supplémentaires sur les reins, au-delà de leur action hypoglycémiante, bien que la pioglitazone n’ait pas pu empêcher complètement le développement de la glomérulosclérose. L’activation simultanée de PPARγ et l’inhibition du co-transporteur SGLT2 n’apportent qu’un bénéfice limité dans le traitement de la néphropathie diabétique dans le DT1 expérimental.
Références
- Čináková A, et al : Combination of dapagliflozin and pioglitazone lacks superiority against monotherapy in streptozotocin-induced nephropathy. Sci Rep 2025 ; 15 : 1464 ; doi : 10.1038/s41598-024-84487-w.
InFo DIABETOLOGIE & ENDOKRINOLOGIE 2025 ; 2(1) : 35
