La molécule BCMA, porteuse d'espoir

Le pronostic du myélome multiple récidivant et réfractaire (RRMM) reste sombre. Lors de la réunion annuelle de l’American Society of Hematology (ASH), des données ont été présentées qui suscitent un léger espoir pour les traitements futurs. L’accent a été mis, entre autres, sur une nouvelle cible : la molécule BCMA.

Avec les inhibiteurs de protéase, les médicaments immunomodulateurs (IMiD) et les anticorps anti-CD38, il existe déjà quelques substances actives pour le traitement du myélome multiple. Néanmoins, il existe un nombre considérable de patients dont la maladie ne répond pas ou ne répond que temporairement à ces substances. Dans de tels cas, le besoin de nouvelles stratégies est important.

Une approche actuelle consiste à s’attaquer à ce que l’on appelle l’antigène de maturation des cellules B (BCMA). Il s’agit d’un récepteur de surface exprimé sur les cellules B différenciées et les plasmocytes, qui joue un rôle important dans la survie. Par le passé, il a été démontré que la BCMA est présente en quantité supérieure à la moyenne sur les cellules malignes dans le myélome multiple. La conclusion évidente d’envisager la molécule comme une cible a fait l’objet de discussions animées lors de la réunion annuelle de l’ASH en décembre 2020. Trois classes de substances ont été plus particulièrement ciblées : le conjugué anticorps-médicament belantamab mafodotin, les anticorps bispécifiques et les cellules CAR-T (tableau 1).

Conjugué anti-body drug avec prolongation de la durée de survie

Le belantamab mofodotin est constitué d’un anticorps monoclonal IgG1 humanisé dirigé contre le BCMA, couplé via un connecteur à la monométhylauristatine F (MMAF) cytotoxique, un inhibiteur de la polymérisation de la tubuline. Après la liaison de l’anticorps au BCMA, le conjugué anticorps-toxine est absorbé par la cellule, ce qui entraîne la mort de la cellule par la libération de MMAF. En outre, la liaison des anticorps recrute des cellules immunitaires de l’organisme et bloque les récepteurs de surface BCMA, ce qui renforce encore l’effet antitumoral. Le médicament est administré par voie intraveineuse toutes les trois semaines.

Jusqu’à présent, la nouvelle molécule a été étudiée dans le cadre de l’étude DREAMM-1 et de l’étude DREAMM-2, actuellement en cours [2,3]. De bons taux de réponse objective globale de 60% dans l’étude de phase I et d’un peu plus de 30% dans l’étude de phase II ont été observés chez un groupe de patients ayant reçu plusieurs traitements antérieurs. Les données indiquent qu’un traitement préalable par l’anticorps anti-CD38 daratumumab pourrait avoir un effet défavorable sur la réponse. Dans l’étude DREAMM-2, la durée moyenne de réponse était de 11 mois avec une survie globale médiane de 14,9 mois sous traitement par belantamab mofodotin. Selon des résultats récents présentés au congrès de l’ASH, ces valeurs pourraient potentiellement être encore augmentées par l’ajout de l’immunomodulateur pomalidomide et de la dexaméthasone [4].

Avec une tolérance globalement acceptable, la kératinopathie, la thrombocytopénie et l’anémie ont été les effets secondaires les plus fréquents dans les études menées jusqu’à présent. Environ la moitié des participants à l’étude se sont plaints de troubles de la vision. Dans la plupart des cas, l’atteinte cornéenne s’est auto-limitée et a pris fin après environ un mois, mais a parfois entraîné des interruptions de traitement. Le fractionnement des doses et l’introduction d’une dose de saturation pourraient permettre de remédier à cette situation et de réduire le taux de kératinopathies graves [4].

Anticorps bispécifiques : aider à s’aider soi-même

L’introduction potentielle d’anticorps bispécifiques, appelés BiTE ( bispecific T-cell Engers ), dans le traitement du myélome a reçu plus d’attention que le belantamab mofodotin lors de la réunion annuelle de l’ASH. Ces derniers se lient d’une part à la molécule BCMA sur la cellule tumorale et d’autre part au récepteur des cellules T. La réponse immunitaire ainsi initiée entraîne la mort des cellules. Des données ont été présentées sur trois nouvelles molécules, qui constituent toutes des options prometteuses.

L’anticorps bispécifique AMG 420 avait déjà fait l’objet de données impressionnantes, avec des taux de réponse de l’ordre de 70% et un pourcentage élevé de rémissions complètes [5]. En raison de son mode d’application peu pratique, cette substance a maintenant été développée. Avec AMG 701, il n’est plus nécessaire de procéder à une perfusion continue, mais le médicament est administré par voie intraveineuse en doses hebdomadaires. Les premières analyses montrent des taux de réponse élevés et cohérents, de l’ordre de 80%. Les rémissions sous AMG 701 ont duré plus d’un an dans de nombreux cas, et même 22 mois dans un cas au moment de la présentation [6].

D’autres anticorps bispécifiques en cours de développement sont le teclistamab, qui peut également être administré par voie sous-cutanée, et le REGN5458. Des taux de réponse légèrement inférieurs, respectivement de 73% et 62,5%, ont été rapportés pour ces substances. Cependant, dans les deux cas, la dose maximale n’est pas encore épuisée, ce qui se traduit également par des toxicités plus faibles [7,8].

Près de 100% de réponse aux cellules CAR-T

Les cellules CAR-T dirigées contre la BCMA pourraient également montrer la voie à suivre à l’avenir dans le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire. Comparé au belantamab mofodotin et aux anticorps bispécifiques, les taux de réponse présentés à la réunion annuelle de l’ASH pour cette forme de traitement ciblé sur BCMA étaient encore plus élevés. Les premiers résultats de l’étude de phase I CARTITUDE-1, qui incluait des patients fortement prétraités, montrent une réponse globale de 96,6%. 67% des participants à l’étude ont même connu une rémission complète de leur maladie. 76% n’avaient pas récidivé à 12 mois et 88,5% des patients étaient encore en vie à ce moment-là [9].

Comparé au traitement avec des anticorps bispécifiques, le traitement avec des cellules CAR-T a entraîné une augmentation de l’hématotoxicité, de la neurotoxicité et des syndromes de libération de cytokines. Cependant, le taux d’infections était comparable dans les études précédentes.

Un objectif commun

Même si les mécanismes d’action, et donc les effets secondaires, l’efficacité et les profils de sécurité, diffèrent, la cible reste la même : la molécule BCMA. Ou, plus largement, d’aider les patients : Donner de l’espoir aux patients atteints de myélome dans des situations jusque-là désespérées. Pour l’heure, on ne sait pas encore quels seront les traitements qui finiront par s’imposer. Le potentiel d’une approbation prochaine existe pour diverses substances actives et nous espérons donc que les résultats obtenus jusqu’à présent seront confirmés l’année prochaine. Et aussi l’année suivante.

Source : 62e réunion annuelle de l’American Society of Hematology (ASH Annual Meeting), 5-8 décembre 2020, réalisation virtuelle

Littérature :

Gandhi UH, et al. : Résultats des patients atteints de myélome multiple réfractaire au traitement par anticorps monoclonaux ciblés par CD38. Leucémie. 2019 ; 33(9) : 2266-2275.
Trudel S, et al. : Targeting B-cell maturation antigen with GSK2857916 antibody-drug conjugate in relapsed or refractory multiple myeloma (BMA117159) : a dose escalation and expansion phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018 ; 19(12) : 1641-1653.
Lonial S, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2) : a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 ; 21(2) : 207-221.
Trudel S, et al : Part 1 Results of a Dose Finding Study of Belantamab Mafodotin (GSK2857916) in Combination with Pomalidomide (POM) and Dexamethasone (DEX) for the Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). 62nd ASH Annual Meeting Dec 2020. Abstract #725.
Topp MS, et al : Anti-B-Cell Antigen Maturation BiTE Molecule AMG 420 Induces Responses in Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2020 ; 38(8) : 775-83.
Harrison S, et al. : A Phase 1 First in Human (FIH) Study of AMG 701, an Anti-B-Cell Maturation Antigen (BCMA) Half-Life Extended (HLE) BiTE ^® (bispecific T-cell engager) Molecule, dans le myélome multiple (MM) en phase de rémission/réfractaire (RR). 62nd ASH Annual Meeting Dec 2020. Abstract #181.
Garfall A., et al : Updated Phase 1 Results of Teclistamab, a B-Cell Maturation Antigen (BCMA) x CD3 Bispecific Antibody, in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM). 62nd ASH Annual Meeting Dec 2020. Abstract #180.
Madduri D, et al : REGN5458, un anticorps monoclonal bispécifique BCMA x CD3, induit des réponses profondes et durables chez les patients atteints de myélome multiple en phase de rémission/réfractaire (RRMM). 62nd ASH Annual Meeting Dec 2020. Abstract #291.
Madduri D, et al : CARTITUDE-1 : Étude de phase 1b/2 de Ciltacabtagene Autoleucel, un traitement des cellules T du récepteur d’antigène chimérique dirigé vers la maturation des cellules B, dans le myélome multiple en phase de rémission/réfractaire. 62nd ASH Annual Meeting Dec 2020. Abstract #177.